EHA 2012：深度报道急性髓性白血病诊治
2012-07-24 杨建民 第二军医大学附属长海医院血液内科
17届欧洲血液病学会（EHA）年会于6月14~17日在荷兰召开，本届年会续演历届EHA年会的精彩，可谓盛况空前，来自全球的近万名参会代表也获益 匪浅。急性髓性白血病（AML）的相关研究已成为每年大会交流最受关注的内容，现就本次年会中围绕AML的分子生物学特征、治疗、造血干细胞及造血微环境 的相关研究进展介绍如下。 【分子生物学特征与预后的关系】 &nbs
17届欧洲血液病学会（EHA）年会于6月14~17日在荷兰召开，本届年会续演历届EHA年会的精彩，可谓盛况空前，来自全球的近万名参会代表也获益 匪浅。急性髓性白血病（AML）的相关研究已成为每年大会交流最受关注的内容，现就本次年会中围绕AML的分子生物学特征、治疗、造血干细胞及造血微环境 的相关研究进展介绍如下。
【分子生物学特征与预后的关系】
CEBPɑ基因新认识
随着分子生物学检测手段的进步和应用，AML分子生物标志物的研究更加深入。CEBPɑ是已鉴定的与AML发病相关的基因，正常核型AML（NC-AML）患者CEBPɑ突变率为5%~14%，且此突变类型患者预后良好。
本次会议再次强调了CEBPɑ突变的重要意义，尤其发现同时存在N-端和C-端突变（双突变）的患者较CEBPɑ单一突变者预后更好；而野生型CEBPɑ 患者较CEBPɑ单一突变者预后好。因此，以往认为CEBPɑ突变是良好预后的分子标志物，其实主要是CEBPɑ双突变类型的作用。而在功能研究 中，CEBPɑ双突变与单一突变者也表现出不同的生物学特性。
新基因，新发现
近年来，全基因组测序方法鉴定出多个与白血病相关的新基因，本次会议也详细讨论了这些基因的改变对AML发病及预后的影响。IDH1和IDH2是新的重现性点突变基因，在NC-AML中的突变率可达8%~16%，但其对预后的影响目前仍无定论。
位于4q24染色体的TET2基因可直接影响DNA甲基化而导致去甲基化改变。本届年会对TET2基因与白血病发病的相关性进行了专题讨论。
TET2基因 通过点突变、基因缺失及不对称的4q 染色体改变而失活，影响其去甲基化作用；在原发AML中，已发现8%~12%患者存在TET2突变，而在继发性白血病中突变率高达25%，尽管有报告称其 分子生物学异常可导致预后不良，但仍需更确切的临床数据支持。
TET2基因 通过点突变、基因缺失及不对称的4q 染色体改变而失活，影响其去甲基化作用；在原发AML中，已发现8%~12%患者存在TET2突变，而在继发性白血病中突变率高达25%，尽管有报告称其 分子生物学异常可导致预后不良，但仍需更确切的临床数据支持。
相对于IDH1、IDH2和TET2而言，DNMT3A基因异常改变与预后的关系展现出较为一致的结果。29%~36%的NC-AML患者发生 DNMT3A突变，且此突变类型与年龄大、核型异常、M4/M5亚型及高白细胞计数密切相关，携有此类突变的患者疾病缓解期及生存期均较短。
另外，德国两项研究发现，转录因子GATA2基因突变在中危预后组及CEBPɑ突变患者中高发，尤其在CEBPɑ双突变患者中突变率高达40%以上，但预 后尚无一致结论。此外，德国一项研究针对68例t（8;21）（q22;q22）AML患者，使用实时定量聚合酶链式反应（PCR）方法分别在诊断、不同 治疗阶段检测RUNX1-RUNX1T1融合基因拷贝数的变化，研究发现，诱导及强化治疗后RUNX1-RUNX1T1融合基因转阴与良好预后直接相关， 且骨髓标本相对外周血标本的检测结果更为敏感。
法国研究者针对接受抗CD33单抗（GO）治疗的278例初发AML患者，分别对初诊时、诱导治疗及强化治疗后NPM1基因突变拷贝数水平进行检测。研究 发现初诊时NPM1突变拷贝数对完全缓解（CR）率无影响，而诱导治疗和强化治疗后的微小残留病灶（MRD）水平可影响疾病复发。
【最佳治疗方案的探讨】
2010年，欧洲白血病网络（ELN）专家组发布了成人AML诊治建议，2011年发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的研究进一步表明ELN分级系统是目前评估年轻AML患者预后的最佳分级系统。在会议的继续教育环节，法国东布雷（Dombret）教授详细 解析了2010年ELN专家组关于AML治疗的建议和意义。
传统的3+7方案（3天蒽环类药物联合7天阿糖胞苷）仍是AML标准的诱导方案。而东部肿瘤协作组（ECOG）和由温伯格（Weinberg）牵头的多个 欧洲临床试验组分别针对657例年龄＜60岁和813例年龄＞60岁的AML患者，均采用大剂量多柔比星（90 mg/m2）治疗，结果发现大剂量多柔比星可提高CR率并不延迟造血恢复及缓解后治疗的时间。ELN专家组建议除临床试验外，不建议使用大剂量阿糖胞苷。 同时，Dombret教授也强调患者的疗效及预后均须一个长期的观察，也需更多临床试验进一步的验证。
干细胞移植在白血病治疗中的地位仍不可撼动，但应强调关注移植相关死亡率（TRM）及应根据初诊时的危险分层考虑移植策略。对于中高危年轻AML患者，在 首次缓解后即应接受移植治疗，但对于具有良好预后的核结合因子（CBF）相关AML，移植不作为首次缓解后的推荐治疗策略。正常核型同时发生NPM1突变 而FLT3-ITD阴性或CEBPA突变的AML患者预后良好，复发率与TRM相当，近期也被纳入可以不行移植治疗的范畴。
治疗AML的新药不断问世，CXCR4拮抗剂AMD3100单药及与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合应用的临床试验仍在进行中；GO在老年患者中具 有较好的抗白血病作用；德国AML-SG研究显示，靶向药物全反式维甲酸（ATRA）治疗老年和年轻AML患者均能获得较高的CR率和总生存（OS）率， 尤其对于NPM1突变者；美国研究显示，老年患者接受标准剂量化疗和表观遗传学调控药物治疗（地西他滨及其类似物等）后的生存期无明显差异。
另外，对于老年白血病患者，年龄并不是不能使用强化疗的理由，标准的化疗方案不仅延长患者生存期，更会提高其生活质量。两项来自德国乌尔姆大学急性白血病 研究组（AMLSG）的报告显示， 骨髓增生异常综合征（MDS）相关AML（MDS-AML）是患者预后不良的因素，对于此类患者，分子生物学特征已无更多预后提示价值。
【造血干细胞及微环境】
造血干细胞及微环境的研究仍是与会专家关注的焦点。由于造血干细胞在骨髓中含量较低，成功分离和鉴定均存在较大难度，而对单个造血干细胞生命活动的观察和研究也是繁杂的过程。
在全体大会报告（Plenary Session）上，德国施罗德（Schroeder）教授介绍了单个造血干细胞研究的最新方法——长期延时成像技术（Long-Term Time-Lapse Imaging）。干细胞对微环境的变化非常敏感，在对单个造血干细胞的研究中，利用构建特殊的培养系统，对其生存所需气体、培养基、温度、流速等各种条 件精准控制，通过长期延时成像技术并结合相关软件（如回溯性细胞发育作图技术），每隔一段时间对细胞进行一次成像，在一周及更长时间里观察到造血干细胞的 分裂增殖、分化全过程。此技术相对于芯片、PCR、蛋白质免疫印迹等方法，具有同时检测蛋白水平、单细胞、活细胞、连续变化、高通量、定量数据等诸多优 点。因该方法对实验室的环境、操作技术及分析方法要求较高，故其应用仍在初步阶段。
在维持造血干细胞发育、自我更新等生物特征的研究中也有新内容介绍。JAM-B和JAM-C是 JAMs免疫球蛋白超家族成员，已有报告显示，JAM-B表达骨髓基质微环境维持造血干细胞的生物学特征。法国研究者在JAM-B缺陷小鼠中采用JAM- C抗体封闭JAM-C的表达，发现造血干细胞动员受限制，而对成熟细胞无明显影响，且JAM-C抗体限制了造血前体细胞的归巢和迁移。因此，JAM-B和 JAM-C在维持造血干细胞特性方面也许具有交互作用，但具体机制仍需深入研究。
总之，本届EHA年会又是一次承前启后、交流与分享的学术盛会，围绕AML的报告可谓精彩纷呈，这些最新报告也将为此领域的研究工作者带来新的启示和思考，并为最终提高AML的诊治水平奠定基础。
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