Nature：针对II型脊髓小脑性共济失调的基因疗法
2017-04-13 MedSci MedSci原创
II型脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia type 2）是一种基因疾病，因为转录ATXN2蛋白的DNA序列中的CAG片段异常重复，导致了ATXN2蛋白的N端出现了异常的多聚谷氨酰胺片段。最初II型脊髓小脑性共济失调仅被描述为小脑退化，现在知道它还包括小脑周围的其他细胞，并且表现为肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）帕金森症（
II型脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia type 2）是一种基因疾病，因为转录ATXN2蛋白的DNA序列中的CAG片段异常重复，导致了ATXN2蛋白的N端出现了异常的多聚谷氨酰胺片段。最初II型脊髓小脑性共济失调仅被描述为小脑退化，现在知道它还包括小脑周围的其他细胞，并且表现为肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）帕金森症（Parkinson disease）。开发针对II型脊髓小脑性共济失调的基因疗法对疾病的治疗非常重要。
在最新上线的Nature杂志中，来自美国犹他大学的Daniel R.Scoles及其同事报导了他们运用人工合成的核苷酸降低ATXN2蛋白的表达量，从而达到改善和治疗II型脊髓小脑性共济失调的目的。
研究组首先在体外细胞实验中筛选了152种人工合成的反链核苷酸（anti-sense oligonucleotide），然后发现其中有8种反链核苷酸能将ATXN2蛋白的表达量降低至少85%。在这之中，又有3种反链核苷酸能够持续抑制ATXN2蛋白的表达长达一周，并且不会显著的激活神经组织中的小胶质细胞（microglial cell）。
研究组接着在两种II型脊髓小脑性共济失调小鼠模型中测试了一种反链核苷酸的疗效。研究组将反链核苷酸直通过脑室注射。发现反链核苷酸能够进入小脑皮质的浦肯野细胞，并且降低ATXN2蛋白的表达量达10周之久。直射后，浦肯野细胞的电极激活频率和运动能力都达到了正常水平。
这项研究为治疗由于ATXN2基因缺陷所导致的II型脊髓小脑性共济失调提供了新的方向。
原始初始：
Daniel R. Scoles, Pratap Meera, Matthew D. Schneider et al. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2. Nature (2017) doi:10.1038/nature22044
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