PNAS：膀胱癌肿瘤微环境研究进展

实体瘤（solid tumor）内部由许多种不同类型的细胞构成。这些细胞会分泌一些可溶性的因子，其引起的复杂信号能够促进肿瘤的微环境形成。这些信号其中的一个效应是肿瘤炎性反应（Tumor promoting inflammation，TPI）。TPI能够调节肿瘤内部浸润的淋巴细胞，比如巨噬细胞的表型。除此之外，肿瘤细胞本身的多样性也使得肿瘤变得更加复杂。然而，肿瘤细胞多样性的研究目前仍不清楚。

膀胱癌是一类具有明显淋巴细胞浸润的实体瘤，在最近的发表在《PNAS》的一篇文章中，来自美国斯坦福大学的Irving L. Weissman课题组报道了CD14⁺的肿瘤细胞对膀胱癌发生的促进作用。

由于之前作者们发现膀胱癌细胞中有一亚群高表达KRT14分子，然后他们继续对这一群细胞进行分析，结果发现这一类细胞同样高表达CD14分子（CD14也表达于巨噬细胞）。为了研究这类细胞在肿瘤发生过程中的作用，作者使用了一株来源于人膀胱癌的细胞系639V。作者首先发现在639V细胞系中CD14的表达量是从低到高连续存在的，说明并不存在两个明显的亚群，之后，作者通过流式分选的方法将细胞人为地分为CD14^high与CD14^low两个亚群。后续的检测结果显示，在CD14^high的细胞中，KRT14的表达量普遍较低。此外，CD14^high细胞在体外传代以及体内肿瘤形成过程中CD14的表达量都在逐渐降低。之后，作者对此类细胞分泌的细胞因子进行了进一步分析。结果显示，CD14^high的细胞同时高量表达多种炎症因子，如IL6, IL8, M-CSF, VEGF-A, FGF-2等。

为了研究CD14在体内的生理功能，作者从MB49细胞中分选了CD14^high与CD14^low的细胞亚群，体外的检测显示：CD14^highMB49细胞分泌较高的炎性因子。之后， 作者将两类细胞注入小鼠体内诱导肿瘤的形成。结果显示，CD14^high肿瘤内部具有更高的淋巴细胞的浸润。之后，作者将CD14表达量为阴性的细胞导入小鼠体内，发现这部分细胞的生长速率明显低于对照组。这一结果说明CD14对于肿瘤的生长具有一定的作用。

之后，作者通过将CD14^high的细胞培养上清对各类型的免疫细胞进行体外刺激，观察它们的迁移情况。结果显示，CD14^high能够特异性引导巨噬细胞，单核细胞以及中性粒细胞的迁移，但抑制了骨髓树突状细胞的迁移。之后，作者通过T细胞激活的检测手段发现：受到CD14^high的细胞培养上清刺激后的单核细胞激活T细胞的能力受到了抑制。这些实验说明CD14^high的细胞通过分泌某些细胞因子抑制肿瘤微环境中的免疫反应。

综上，作者通过一系列实验证明了CD14^high细胞通过分泌细胞因子的方式促进了肿瘤微环境的形成。

原始出处：

Cheah MT1, Chen JY2, Sahoo D3, Contreras-Trujillo H2, Volkmer AK4, Scheeren FA5, Volkmer JP1, Weissman IL1.CD14-expressing cancer cells establish the inflammatory and proliferative tumor microenvironment in bladder cancer.PNAS, 2015 Apr 14, 2015, 112(15):4725-30. doi: 10.1073/pnas.1424795112. Epub 2015 Mar 30.