《癌细胞》十周年特刊快照：非小细胞肺癌

       今年是《癌细胞》杂志创刊10周年，最新一期杂志（3月20日）为纪念这一重要时刻，特免费开放。这一期《癌细胞》杂志包含有三篇综述，四篇评论性文章，八篇研究进展，以及一篇快照文章，其中综述文章主要聚焦于癌症干细胞、代谢以及微环境。
       在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。


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       通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生朝新靶向药物的临床试验做出努力。
       许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。在这篇文章中附列的信号通路图解汇集了当前NSCLC中的靶向蛋白，所附图表列出了已获FDA批准或正在积极开发的靶向治疗方案。还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。
       EGFR
       活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。
       ALK
       2号染色体的倒位导致生成了EML4-ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和 PI3K-AKT 信号通路导致细胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。
       对于ALK抑制剂crizotinib的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。
       ROS1
       在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。
       KRAS
       KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常耐受EGFR TKI治疗。尽管目前尚没有直接靶向突变KRAS的药物得到开发，利用更新的靶向治疗联合化疗，或联合PI3K及MEK抑制等其他靶向治疗的策略现在正在临床研发中。
       PI3K
       PIK3CA突变集中在两个热区，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，以及组成性的PI3K-AKT信号通路。目前有多个PI3K抑制剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR抑制，泛PI3K抑制以及亚型选择性PI3K抑制剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号抑制剂最敏感，目前正在肺癌中开展临床试验验证这一推测。
       PTEN
       肿瘤抑制基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN丧失可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN丧失在鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K抑制剂在PTEN缺失癌症中的效应。
       FGFR1
       FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR成员。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT 和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，抑制包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长抑制和凋亡。多种FGFR抑制剂正在临床研发阶段，其中许多抑制剂除了FGFR1还可抑制多种酪氨酸激酶。
       PDGFRA
       在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR抑制剂目前在临床开发中。与FGFR1抑制剂相似，大量的药物都能抑制多种激酶。
       DDR2
       DDR2是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶（PTK），可促进细胞迁移、增殖和存活。DDR2突变存在于肺鳞状细胞癌和细胞系中。在DDR2突变细胞系中，抑制DDR2活性可导致增殖抑制。异位表达突变DDR2可导致细胞转化，而不同的突变导致的转化水平有所差异。这些结果表明DDR2突变可能是致癌性的，带有这些突变的癌症可能会对DDR2激酶抑制剂敏感。
        BRAF
        BRAF突变存在于1%–3%的非小细胞肺癌中。V600E是最常见的突变，在肺癌中也有多种其他类型的BRAF突变被报道，包括G469A和 D594G。尽管特异性药物例如vemurafenib在包含BRAF V600E突变的黑色素瘤中高度有效，但这些药物在BRAF突变肺癌中的活性还需评估。多项评估BRAF和MEK抑制剂活性的试验正在BRAF突变的癌症中开展。
       当前针对转移性的活IV期肺癌的靶向治疗正在研发当中。对转移性肺癌，通常不主张手术和放射治疗，而主要采用全身治疗。因为这些新型药物在用于治疗带有特异基因突变的癌症时显示了对转移性癌症的前景，今后的研究方向可能包括实施这些策略，辅助治疗以提高患者的治愈率。