J Clin Invest：新抗体可缩小淀粉样蛋白斑块
2018-04-03 药明康德· 药明康德
阿兹海默病（AD）是一种在老年人中常见的神经退行性疾病，它导致大脑中神经细胞逐步受损死亡，造成患者的认知能力和其它大脑功能下降。患者首先会出现记忆方面的缺陷，随着症状的恶化，他们会逐渐丧失生活自理的能力。据统计，全世界约有2500万AD患者。由脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚引起的斑块是AD患者的典型特征，这也是有很多药物和疗法意图靶向Aβ的原因，但是直到目前为止，还没有在临床3期试验中取得成功的疗
阿兹海默病（AD）是一种在老年人中常见的神经退行性疾病，它导致大脑中神经细胞逐步受损死亡，造成患者的认知能力和其它大脑功能下降。患者首先会出现记忆方面的缺陷，随着症状的恶化，他们会逐渐丧失生活自理的能力。据统计，全世界约有2500万AD患者。由脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚引起的斑块是AD患者的典型特征，这也是有很多药物和疗法意图靶向Aβ的原因，但是直到目前为止，还没有在临床3期试验中取得成功的疗法。
近来，美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员找到了一种有效的方法来清除淀粉样斑块：用抗体靶向载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，已知这种基因的变体会增加AD风险。尽管AD中形成斑块的主要成分是Aβ，但也存在少量由APOE基因编码的蛋白质。研究者发现，靶向APOE基因可清除AD小鼠模型中的大量斑块。相关论文发表在《Journal of Clinical Investigation》上。
APOE是能提供AD患者预后的基因。在大脑中，APOE协助将胆固醇转运到神经元以支持其正常功能。APOE基因有三种等位基因，称为ε2，ε3和ε4。之前的研究已经发现，ε4等位基因与AD高风险和早期发病相关。据估计，在美国最高可达65%的AD患者携带一个APOE ε4等位基因，而10-15%的AD患者（在美国大约有56万人）的基因型是APOE ε4纯合子。APOE ε4纯合子携带者在疾病多个阶段都展现出更快的认知衰退速度，此外，他们还展现出更高更快的淀粉样蛋白积累。
在这项新研究中，研究者采用了具有人类APOE基因的小鼠，测试了几种靶向APOE蛋白质的抗体。他们与某生物科技公司一起开发了这些抗体。在六周内，研究者给小鼠每周注射一次抗体或者安慰剂，并持续测量它们的大脑斑块。结果显示，一种名为HAE-4的抗体将实验小鼠脑中的斑块负荷减少了一半。更重要的是，这种抗体只影响大脑中的APOE蛋白质水平，而不影响血流中的APOE。这一点很重要，因为正常的APOE蛋白帮助人体处理脂肪和胆固醇，在大脑之外的地方消除该蛋白可能会产生不必要的脱靶效应。
“事实证明，大脑斑块中的APOE与血液中的APOE有不同的结构，”华盛顿大学神经系主任David Holtzman博士表示：“HAE-4抗体能特异性地识别附着于脑内斑块的APOE蛋白形式。”
之前抗Aβ抗体开发结果不尽如人意，而且它们可能导致脑部炎症。但抗APOE抗体结果可能会不同：据Holtzman博士说，因为在淀粉样斑块中的APOE蛋白质含量非常少，药物不会结合得过于紧密，所以抗APOE抗体的副作用可能较少。“这意味着我们可能会发现较低的免疫激活水平，不会看到不受欢迎的副作用，”Holtzman博士评论道。研究小组的下一步是测试相似的抗体，并设计进一步的试验来确定它们是否对人类安全。
原始出处：
Fan Liao，et al.Targeting of nonlipidated， aggregated apoE with antibodies inhibits amyloid accumulation.J Clin Invest.March 30， 2018.
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