韩雅玲：STEMI患者早期再灌注策略的优化

  心肌梗死是心血管疾病中的危急情况，致死及致残率高。实施有效的早期再灌注治疗，挽救濒死的心肌是急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗的关键环节。心肌梗死发生后2 h 尤其是1 h 以内是再灌注的“黄金时间”，如果能在这段时间内实现心肌水平的再灌注，挽救的心肌数量是最多的，所以2 h 内再灌注是STEMI 治疗追求的理想目标。在“黄金时间”每治疗1000 例患者，可以挽救65 个生命，而随着时间的延误，可以挽救的患者将越来越少。目前，直接PCI 是STEMI 首选的治疗方法，研究表明，尽早施行直接PCI 可以使STEMI 患者的死亡率降低25％ 以上。但相当一部分STEMI患者首次就诊的医院并没有实施直接PCI 的条件，将这部分患者尽早转运到有条件进行直接PCI 的医院已成为大家公认的最有效的再灌注策略。然而，文献报道大约70％ 的患者转运到有直接PCI 条件的医院以后，就诊至球囊扩张时间（D-to-B time，简称D2B 时间）已经超过120 min，超过AHA 或ESC指南推荐的D2B 时间小于90 ～ 120 min 的建议。既往研究表明，随着D2B 时间的延长，直接PCI 降低死亡风险的获益明显减少，每延误10 min，获益减少1％ ；当时间延误达62 min时，患者的死亡率与溶栓相当；而超过62 min 后，就降低死亡率而言，PCI 带来的获益不及溶栓。因此，单纯强调转运PCI 可能会丧失再灌注的最佳时机。

　　因各种条件限制，无法接受直接PCI 治疗的STEMI 患者，溶栓仍是可以选择的方法。CREATE 研究的中国资料显示，11.5％ 的STEMI 患者接受PCI 治疗，溶栓治疗占52.5％，未行再灌注治疗占37.6％。国际多项注册研究也显示，尽管直接PCI 近年来增长迅速，但仍有接近40％ 的STEMI 患者接受溶栓治疗。由此带来的问题是，溶栓后患者还可以接受介入治疗吗？早期研究不建议溶栓后立即进行PCI（即易化PCI），以ASSENT 4 研究和FINESSE 研究为代表的一系列临床研究发现，溶栓后早期PCI 治疗不但未获益，而且出血并发症增加。主要原因是由于溶栓后机体处于纤溶激活状态，凝血酶原转变成凝血酶增多，而凝血酶是最强的血小板激活剂，因此溶栓后 血小板被异常激活，从而引发冠状动脉事件增多。因此，STEMI 溶栓成功后，除非有明显血流动力学障碍、严重的心律失常、左心室功能不全或自发性缺血症状，否则不主张进行后续的PCI 治疗。也就是说，对于许多STEMI 患者，溶栓被看作是治疗的终点，直接转入二级预防。

　　然而，随着PCI 技术的提高，抗血小板药物的应用，溶栓药物的改进（短效、纤溶特异性），近年来许多研究（CARESS-in-AMI、TRANSFER-AMI、 NORDISTEMI、CAPTIM 等）发现，无论溶栓成功与否，溶栓后早期PCI 仍然安全有效，并不明显升高死亡或出血的发生率。Borgia 等荟萃分析了7 项比较溶栓后早期PCI 与缺血驱动PCI 策略的临床试验，共包括2961 名患者，结果发现，两组30 天死亡率未见明显差别，溶栓后早期PCI 降低了30 天时再梗死、联合终点以及再发缺血的发生率，而大出血及卒中发生率并未明显升高。6 ～ 12 个月时，溶栓后早期PCI 治疗在降低再梗死及联合终点方面仍然具有优势。另外，D′Souza 等荟萃分析了8 项临床试验，共包括3195 名患者。结果表明，溶栓后早期PCI 显著降低30 天死亡、缺血与再梗死的复合终点，而30 天时死亡率与出血发生率两组没有差别。以上研究颠覆了溶栓后不能接受早期PCI 治疗的观点，其意义在于，溶栓不再是STEMI 治疗的终点，而是STEMI 再灌注策略的起点。基于以上结果，有学者指出，在不能开展直接PCI 的医院内接受溶栓治疗的患者，在溶栓后应尽快转运进行PCI，这样可以使患者比单纯溶栓治疗或等待溶栓失败后再转诊进行挽救性PCI获益更多，先溶栓再 PCI 可能成为STEMI 发病后2 h 内没有条件接受直接PCI 患者最理想的治疗策略。

　　溶栓后早期PCI 策略实施过程中面临的一个重要的现实问题就是溶栓后PCI 的最优时间窗如何把握。D′Souza 的荟萃分析中，溶栓后到PCI 开始的时间在各项研究并不相同，从1.6 到16.7 h 不等。回归分析发现，在24 h 内溶栓后实施早期PCI 的获益是一致的，并未呈现时间差异性。目前的研究尚不能确定24 h 是否就是溶栓后PCI 的最优时间窗，还需要进一步研究来证实。2010 年欧洲心脏学会/ 欧洲心胸外科学会（ESC/EACTS）关于心肌再灌注的指南中推荐，STEMI 患者如不能在首次就诊后2 h 内行PCI 治疗（或75 岁以下的大面积前壁STEMI 患者不能在90 min 内接受PCI 治疗），则须立即溶栓，然后转运至可行PCI 的医疗机构，并在首次就诊后3 ～ 24 h 内行冠状动脉造影及PCI 治疗（I/A）。而2009 年ACC/AHA 的STEMI 指南中，溶栓后进行PCI 的推荐等级为Ⅲ，但是对于高危患者推荐等级为Ⅱ b /C。高危患者定义为收缩压＜ 100 mmHg，心率＞ 100 次/ 分，Killip 分级Ⅱ到Ⅲ级，前壁导联ST 段抬高＞ 2 mm，左心室射血分数≤ 35％ 以及新出现的左束支传导阻滞。在当前欧洲指南和美国指南存在差异的情况下，笔者认为欧洲指南更能反映当代STEMI 再灌注治疗的进展。

　 　虽然从整体上看溶栓后早期PCI 优于溶栓后缺血驱动的PCI 或挽救性PCI，但是在不同危险分层的患者中作用是否一致还需探讨。TRANSFER-AMI 研究共纳入1059 例STEMI 发病12h 内就诊于不能开展PCI 的医院，且至少有1 项高危特征，接受溶栓治疗的患者，随机分为溶栓后转运PCI 治疗组（平均溶栓至介入时间2.8 h）或溶栓后标准处理组（溶栓成功者行择期PCI 及溶栓失败者行挽救性PCI）。结果显示，转运PCI组的主要终点事件低于标准治疗组，且两组出血并发症无明显差异。进一步对所有STEMI 患者进行GRACE 危险积分评定，分为低- 中危组（GRACE 危险积分＜ 155）和高危组（GRACE危险积分≥ 155）。结果表明，在低- 中危患者组，溶栓后转运PCI 治疗组30 天死亡或再梗死率低于标准治疗组，而高危组溶栓后转运PCI 反而30 天死亡或再梗死率升高。研究还发现，患者30 天死亡或再梗死率与1 年死亡或再梗死具有类似的异质性，将GRACE 危险评分作为连续变量，及采用TIMI 危险评分进行分析时，结果也是一致的。但是这一结论仍需要大规模临床试验和荟萃分析加以证实。

　 　尽管大量研究表明溶栓后早期PCI 可以作为上述特定情况下直接PCI 的替代策略给STEMI 患者带来益处，但溶栓后早期PCI 是否可以完全替代直接PCI 呢？GRACIA-2 和WEST 研究试图回答这一问题。GRACIA-2 研究将212 例患者随机分为直接PCI 组和溶栓后早期PCI 组，溶栓后PCI 时间为3 ～ 12 h。结果发现，两组间6 个月时出血及联合终点事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、血运重建）没有差异。WEST研究也表明，直接PCI 组和溶栓后早期PCI 组30 天联合终点事件（死亡、心肌梗死、再发缺血、心力衰竭、休克、室性心律失常）没有差异。需要明确指出的是，这两项研究入选例数都比较少，总共只有416 人，其结论值得商榷。目前正在进行的GRACIA-4 研究是一项大规模、多中心、随机临床研究，入选了1444 例STEMI 患者，随机分为直接PCI 组和溶栓后早期PCI 组，比较两组12 个月时的终点事件（死亡、再梗死、血运重建、再入院及出血）的发生率，可能更好地回答这一临床问题。

　　总之，对于溶栓后早期PCI 治疗仍有许多问题需要探讨，包括溶栓后PCI 的最佳时间窗，最优的溶栓及辅助药物治疗策略，溶栓后早期PCI 与直接PCI 的优劣都需要进一步的临床研究来回答。再灌注的获益程度首先取决于时间，无论采取何种方式，都要快速、持续、尽早地恢复梗死区域的动脉血供，这对于减少心 肌损伤、改善临床预后是最重要和最有效的。溶栓可以补偿PCI 相关的时间延误，为患者赢得早期持续再灌注的时间，而PCI 可以提高再灌注成功率和持续再通率，弥补溶栓治疗成功率不高及再闭塞率较高的不足。从目前的研究结果看，溶栓+ 早期PCI 可以扬长避短，达到优化，是一种较为理想的早期再灌注策略，值得广泛推广和进一步深入研究。