Sci Adv：ICAM1 ADC类药物可能成为三阴性乳腺癌的潜在治疗药物

乳腺癌一直是威胁女性健康的第一高发的恶性肿瘤，被称为“粉红杀手”。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度侵袭性乳腺癌，也是当前乳腺癌经典分子分型中恶性程度最高的亚型，约占全球所有乳腺癌类型的15%。三阴性乳腺癌是预后最差的分子亚型，据调查统计，晚期患者5年生存率仅有12.2%。

与其他类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏精准治疗靶点，治疗手段通常为化疗，没有精准治疗的方案，是临床上难以突破的一大难关。戈沙妥珠单抗Sacituzumab Govitecan-hziy是一种新型、首创的抗体药物偶联物(ADC)药物，由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与伊立替康活性代谢物SN-38偶联而成，这是三阴性乳腺癌首款ADC类上市药物，但是Sacituzumab Govitecan-hziy（靶点为TROP2）的客观缓解率仅为29%。另外，第一三共的ADC“神药”DS-8201也通过其对HER2低表达肿瘤的优异疗效，将一部分三阴性乳腺癌患者也纳入适用范围。

但是，对于三阴性乳腺癌患者而言，仍然需要寻找新的潜在治疗靶点和药物。

来源：Science Advances

5月5日，中科院基础医学与肿瘤研究所郭鹏研究员、同济大学房健民教授与哈佛医学院Marsha Moses院士团队在Science Advances杂志合作发表最新研究论文，发现以细胞间黏附因子1（ICAM1）为靶点的ADC，在动物模型中有效清除晚期和难治性三阴性乳腺癌肿瘤。ICAM1是继TROP2又一个具有临床潜力的三阴性乳腺癌ADC靶点。另外，2020年该团队还曾报道过靶向ICAM1的ADC可在胰腺癌小鼠模型中实现显著而持久的肿瘤消退 。

ICAM-1（intercellular cell adhesion molecule-1 即细胞间黏附分子-1），又叫做CD54，属于黏附分子中免疫球蛋白超家族（IGSF）中的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子。ICAM-1 在静息的血管内皮细胞（VEC）上呈低水平表达，通过与血管内皮细胞表面上的特异性受体结合而发挥其生物学活性。作为白血球和内皮细胞跨膜的蛋白质，ICAM1在稳定细胞间相互作用和促进白血球和内皮细胞的迁移起到重要作用。ICAM-1 的受体有LFA-1(lymphocyte function associated antigen-1, 即淋巴细胞功能相关抗原-1)和Mac-1，均属于整合素家族。LFA-1是ICAM-1 的主要受体，而Mac-1与ICAM-1 的亲和力较低，纤维蛋白原也可成为ICAM-1 的配体之一。

ICAM-1是最早发现的免疫蛋白超家族粘附分子之一，以后又相继发殃了ICAM-2和ICAM-3，它们的免疫球蛋白结构域氨基酸序列具有同源性，且都可以结合LFA-1分子。不同的ICAM分子在体内的分布范围有较大差异，ICAM-1分子分布广泛，如淋巴结和扁桃体血管内皮细胞，胸腺树突状细胞，扁桃体和肾小球上皮细胞，白细胞，巨噬细胞和成纤维细胞等，IL-1、TNF-α、IFN和LPS可促进ICAM-1分子的表达；ICAM-2则分布较局限，主要表达的血管内皮细胞；而ICAM-3只表达在血细胞。ICAM-1分子为单链跨膜糖蛋白，核心多肽为55kDa，由于不同种类细胞上ICAM-1分子所含寡糖分子数有所差别，ICAM-1分子量可在80～11kDa范围。

设计和比较四种不同连接子和弹头的ICAM1 ADC药物（来源：Science Advances）

这项最新研究首先确定了ICAM1在三阴性乳腺癌中高度特异性表达，在肿瘤细胞表面表达高达2-10×10⁵分子/细胞，高于TROP2表达水平10倍以上，同时能够高效介导抗体内化。

ICAM1裸抗和ICAM1-MMAE高效特异性靶向原位三阴性乳腺癌肿瘤（来源：Science Advances）

在此基础上，研究人员设计和制备了四种不同连接子和弹头组合的ICAM1靶向ADC药物，通过无偏见的体内和体外药效筛选发现，由具有旁观者效应的Val-Cit-PAB-MMAE连接子和弹头组合（Vedotin）构成的ICAM1-MMAE具有最佳治疗效果，在三阴性乳腺癌动物模型中清除了70%原位肿瘤，抑瘤率高达99%，在晚期大肿瘤和难治性肿瘤模型中同样达到了20%-50%肿瘤清除率和90%以上的抑瘤率，并且在药物毒性动物实验中未观测到明显毒性。

ICAM1-MMAE在三阴性乳腺癌动物模型（标准/晚期）实现显著且持久的肿瘤清除（来源：Science Advances）

值得关注的是，来自美国和日本的一个团队在2022年报道也开发了一款靶向ICAM1 近红外光免疫ADC药物ICAM1-IR700，在三阴性乳腺癌动物模型中也取得显著的抑瘤效果。

不过，梅斯小编仍然担心，ICAM1虽然在三阴性乳腺癌，胰腺癌中表达显著升高，但是它在人体正常细胞中也广泛分布，因此，ICAM1 ADC类药物会不会产生广泛的副作用尚未可知，未来需要通过临床试验观察才能得到最终的结论。相反，采用的近红外光免疫ADC药物ICAM1-IR700，可能更具有实际临床应用潜力。不管怎么说，这也表明ICAM1一个具有高度潜力的ADC药物靶点，也可能成为三阴性乳腺癌下一个争夺的目标靶点。

原始出处：

中科院基础医学与肿瘤研究所郭鹏 研究员