聂青和:糖皮质激素在肝衰竭治疗中的地位
2012-07-05 庄云芳 第四军医大学
?????? 目前，重型肝炎肝衰竭临床救治仍然相当困难，内科多采用综合支持治疗。糖皮质激素是治疗重型肝炎肝衰竭的方法之一，但激素疗法目前在临床? 上尚存较大争议。2006年中华医学会感染病学分会联合肝病学分会发布的《肝衰竭诊疗指南》中指出：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应证，其他原因所致的肝衰竭
目前，重型肝炎肝衰竭临床救治仍然相当困难，内科多采用综合支持治疗。糖皮质激素是治疗重型肝炎肝衰竭的方法之一，但激素疗法目前在临床 上尚存较大争议。2006年中华医学会感染病学分会联合肝病学分会发布的《肝衰竭诊疗指南》中指出：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应证，其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。目前国内学者在应用激素治疗重型病毒性肝炎中反 对者占多数。
一、支持糖皮质激素治疗的研究证据
我国学者认为重型肝炎肝衰竭患者早期使用糖皮质激素可阻断肝细胞的进一步坏死。若病情发展迅猛，综合基础治疗不能阻止其发展，且无激素应用的禁忌证，可选用此疗法。早期使用激素及脱水疗法能迅速改善患者症状，促进黄疸消退，防止病情恶化，降低病死率。
最近，第四军医大学唐都医院聂青和研究小组对糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭的疗效及其并发症进行了荟萃分析，纳入29个病例对照研究，包括1852例重型肝炎患者。结果显示，激素治疗组患者生存率及好转率均明显高于对照组，黄疸消退时间、消化道症状消退时间、总胆红素、凝血酶原时间明显低于对照组，继发感染、消化道出血及肝肾综合征发生率也低于对照组。
二、反对糖皮质激素治疗的研究证据
美国AASLD 2005年《急性肝衰竭指南》关于自身免疫性肝病中提及可斟情使用糖皮质激素；2009年APASL《慢加急性肝衰竭共识》中除了报道糖皮质激素对HBV有再激活作用之外，未提及使用糖皮质激素治疗的内容。
国内多数学者并不支持使用糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭。骆抗先教授认为糖皮质激素可抑制机体免疫功能，增加感染的危险性，并且由于HBV基因组合有对糖皮质激素应答的序列，激素治疗可引起病毒活跃复制，使病情进一步加重。同时，大剂量使用激素可导致骨坏死、感染加重，血压升高、血糖升高、应激性溃疡和低血钾等。
一项对中老年重型肝炎患者的研究结果显示，重型肝炎患者早期使用激素生存率仅65%，生存率不仅未能提高，反而比对照组偏低，即使综合治疗中使用H2受体拮抗剂，激素组消化道出血并发症仍较对照组明显增加(P<0.05)。另有报道重型肝炎患者生存率，激素组为51%，对照组为49%，两组间无明显差异（P>0.05），即使在重型肝炎早期使用激素治疗，激素组生存率(63%)也不比对照组(73%)高（P> 0.05）。肝衰竭病程已达中、晚期者，不宜应用激素，否则利少弊多。激素在治疗重型肝炎过程中发生的不良反应，特别是引致的溃疡病出血、感染为重型肝炎直接死亡的主要原因。而且激素不宜大量长期使用，在减量过程中常见病情反跳现象，黄疸再度升高。我们的荟萃分析结果也显示，激素治疗组并不能改善重型肝炎肝衰竭患者的腹水发生率和肝性脑病发生率。
三、激素治疗肝衰竭的体会
有研究显示糖皮质激素对改善肝衰竭早期患者的预后有一定疗效，而对中晚期患者无明显治疗作用。
1．适应证：(1)急性肝衰竭：急性肝衰竭没有合并消化道出血、细菌感染或真菌感染及其他激素使用禁忌证的患者均可考虑应用激素治疗。(2)亚急性、慢性肝衰竭：若肝衰竭病程早、中期病情发展较缓和，不宜使用激素；若病情发展迅猛，需抑制强烈的免疫应答和炎症反应，阻止肝衰竭病程向中晚期发展，临床可慎选此疗法。
糖皮质激素疗法的临床指征包括：①临床上没有消化道出血、颅内出血及其他器官出血者；②无消化性溃疡病史者；③没有明显腹水；④恶心、呕吐等消化道症状较为严重，血清总胆红素上升较快；⑤无肝肾综合征、有脑疝等致死性并发症者；⑥没有合并细菌感染或真菌感染者；⑦B型超声、CT等影像学检查未提示明显肝硬化者；⑧无糖尿病合并症者；⑨无其他激素使用禁忌证。
2．治疗方法：糖皮质激素治疗肝衰竭重点强调早期应用，推荐多采用糖皮质激素中剂量显效（消化道症状明显减轻、总胆红素下降约50%）后逐渐减量的长程疗法。
具体方法如下：(1)强的松片：适用于神志清醒者，每日早晨1次顿服强的松片40～60mg，显效后每10～14d减少10mg，从20mg开始一般每10～14d减少5mg，从10mg开始一般每10～14d减少2.5 mg，减至2.5 mg后维持一段时间，总疗程约为4～6个月。(2)琥珀氢化可的松针剂：150～300mg/d分2次静脉滴注，显效后逐渐减量，一般7～10d减量，总疗程约为1～2个月。(3)地塞米松针剂：10～20mg静脉滴注，可与前列腺素El 100～200 rig合用，显效后改换强的松片口服并逐渐减量；前列腺素El与地塞米松联合静脉滴注可以明显减轻前列腺素El的不良反应，有助于提高肝衰竭的治疗效果。笔者提倡糖皮质激素针剂加入葡萄糖注射液100～200ml中每日静脉滴注，这样更利于糖皮质激素在机体内分布及利用。
四、激素应用中的常见问题及其处理
肝衰竭本身易出现多种并发症。糖皮质激素治疗过程中出现的感染、消化道出血等并发症是重型肝炎肝衰竭病情加重的固有表现，还是糖皮质激素治疗的不良反应，目前尚无定论。
1．诱发或加重溃疡、上消化道出血：我们主张在用糖皮质激素的同时应积极保护胃黏膜，应用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂，防治上消化道出血。
2．诱发或加重感染：对于常见的自发性细菌性腹膜炎，临床上的经验性治疗多选用第三代、第四代头孢菌素，对于感染严重者可选用第二代碳青霉烯类药物、替加环素、利奈唑胺等针剂。对于合并真菌感染者，可选用伊曲康唑或伏立康唑。
3．抗病毒治疗：我们主张用激素治疗的乙型重型肝炎患者应尽早选用抗病毒治疗。早期慢性重型乙型肝炎患者在抗病毒的基础上及时应用激素治疗可减少致死性并发症的发生，降低治疗失败率。
4．医源性肾上腺皮质功能亢进：无需特殊处理，停用激素后症状会逐渐缓解。
5．水、电解质紊乱和酸碱失衡：临床上可通过恨制水、钠的摄入、补充白蛋白和使用利尿剂进行治疗。
6．肌萎缩或骨质疏松：用激素治疗重型肝炎的同时应注意适当补钙。
7．诱发精神症状：长期应用激素的患者，普遍有一种欣快感，易兴奋。失眠、情绪不稳定，少数会出现严重的精神症状，包括幻觉。精神错乱，有精神病者或精神病家族史者更易。
8．撤药综合征：撤药过程中，患者可出现严重乏力、关节肌肉酸痛、情绪低沉、不思饮食，甚至恶心、呕吐。如出现此种情况可适当加大激素用量，待症状消失后再逐渐减量。
肝衰竭并非应用糖皮质激素治疗的禁忌证，关键在于如何掌握激素治疗的最好时机。我们反对不分具体情况、常规给予激素治疗的做法。正确掌握适应证，合理选择激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命。目前，国内外尚缺乏糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭的大样本随机对照研究，这也是今后努力的方向及务实的临床工作。
一、支持糖皮质激素治疗的研究证据
我国学者认为重型肝炎肝衰竭患者早期使用糖皮质激素可阻断肝细胞的进一步坏死。若病情发展迅猛，综合基础治疗不能阻止其发展，且无激素应用的禁忌证，可选用此疗法。早期使用激素及脱水疗法能迅速改善患者症状，促进黄疸消退，防止病情恶化，降低病死率。
最近，第四军医大学唐都医院聂青和研究小组对糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭的疗效及其并发症进行了荟萃分析，纳入29个病例对照研究，包括1852例重型肝炎患者。结果显示，激素治疗组患者生存率及好转率均明显高于对照组，黄疸消退时间、消化道症状消退时间、总胆红素、凝血酶原时间明显低于对照组，继发感染、消化道出血及肝肾综合征发生率也低于对照组。
二、反对糖皮质激素治疗的研究证据
美国AASLD 2005年《急性肝衰竭指南》关于自身免疫性肝病中提及可斟情使用糖皮质激素；2009年APASL《慢加急性肝衰竭共识》中除了报道糖皮质激素对HBV有再激活作用之外，未提及使用糖皮质激素治疗的内容。
国内多数学者并不支持使用糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭。骆抗先教授认为糖皮质激素可抑制机体免疫功能，增加感染的危险性，并且由于HBV基因组合有对糖皮质激素应答的序列，激素治疗可引起病毒活跃复制，使病情进一步加重。同时，大剂量使用激素可导致骨坏死、感染加重，血压升高、血糖升高、应激性溃疡和低血钾等。
一项对中老年重型肝炎患者的研究结果显示，重型肝炎患者早期使用激素生存率仅65%，生存率不仅未能提高，反而比对照组偏低，即使综合治疗中使用H2受体拮抗剂，激素组消化道出血并发症仍较对照组明显增加(P<0.05)。另有报道重型肝炎患者生存率，激素组为51%，对照组为49%，两组间无明显差异（P>0.05），即使在重型肝炎早期使用激素治疗，激素组生存率(63%)也不比对照组(73%)高（P> 0.05）。肝衰竭病程已达中、晚期者，不宜应用激素，否则利少弊多。激素在治疗重型肝炎过程中发生的不良反应，特别是引致的溃疡病出血、感染为重型肝炎直接死亡的主要原因。而且激素不宜大量长期使用，在减量过程中常见病情反跳现象，黄疸再度升高。我们的荟萃分析结果也显示，激素治疗组并不能改善重型肝炎肝衰竭患者的腹水发生率和肝性脑病发生率。
三、激素治疗肝衰竭的体会
有研究显示糖皮质激素对改善肝衰竭早期患者的预后有一定疗效，而对中晚期患者无明显治疗作用。
1．适应证：(1)急性肝衰竭：急性肝衰竭没有合并消化道出血、细菌感染或真菌感染及其他激素使用禁忌证的患者均可考虑应用激素治疗。(2)亚急性、慢性肝衰竭：若肝衰竭病程早、中期病情发展较缓和，不宜使用激素；若病情发展迅猛，需抑制强烈的免疫应答和炎症反应，阻止肝衰竭病程向中晚期发展，临床可慎选此疗法。
糖皮质激素疗法的临床指征包括：①临床上没有消化道出血、颅内出血及其他器官出血者；②无消化性溃疡病史者；③没有明显腹水；④恶心、呕吐等消化道症状较为严重，血清总胆红素上升较快；⑤无肝肾综合征、有脑疝等致死性并发症者；⑥没有合并细菌感染或真菌感染者；⑦B型超声、CT等影像学检查未提示明显肝硬化者；⑧无糖尿病合并症者；⑨无其他激素使用禁忌证。
2．治疗方法：糖皮质激素治疗肝衰竭重点强调早期应用，推荐多采用糖皮质激素中剂量显效（消化道症状明显减轻、总胆红素下降约50%）后逐渐减量的长程疗法。
具体方法如下：(1)强的松片：适用于神志清醒者，每日早晨1次顿服强的松片40～60mg，显效后每10～14d减少10mg，从20mg开始一般每10～14d减少5mg，从10mg开始一般每10～14d减少2.5 mg，减至2.5 mg后维持一段时间，总疗程约为4～6个月。(2)琥珀氢化可的松针剂：150～300mg/d分2次静脉滴注，显效后逐渐减量，一般7～10d减量，总疗程约为1～2个月。(3)地塞米松针剂：10～20mg静脉滴注，可与前列腺素El 100～200 rig合用，显效后改换强的松片口服并逐渐减量；前列腺素El与地塞米松联合静脉滴注可以明显减轻前列腺素El的不良反应，有助于提高肝衰竭的治疗效果。笔者提倡糖皮质激素针剂加入葡萄糖注射液100～200ml中每日静脉滴注，这样更利于糖皮质激素在机体内分布及利用。
四、激素应用中的常见问题及其处理
肝衰竭本身易出现多种并发症。糖皮质激素治疗过程中出现的感染、消化道出血等并发症是重型肝炎肝衰竭病情加重的固有表现，还是糖皮质激素治疗的不良反应，目前尚无定论。
1．诱发或加重溃疡、上消化道出血：我们主张在用糖皮质激素的同时应积极保护胃黏膜，应用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂，防治上消化道出血。
2．诱发或加重感染：对于常见的自发性细菌性腹膜炎，临床上的经验性治疗多选用第三代、第四代头孢菌素，对于感染严重者可选用第二代碳青霉烯类药物、替加环素、利奈唑胺等针剂。对于合并真菌感染者，可选用伊曲康唑或伏立康唑。
3．抗病毒治疗：我们主张用激素治疗的乙型重型肝炎患者应尽早选用抗病毒治疗。早期慢性重型乙型肝炎患者在抗病毒的基础上及时应用激素治疗可减少致死性并发症的发生，降低治疗失败率。
4．医源性肾上腺皮质功能亢进：无需特殊处理，停用激素后症状会逐渐缓解。
5．水、电解质紊乱和酸碱失衡：临床上可通过恨制水、钠的摄入、补充白蛋白和使用利尿剂进行治疗。
6．肌萎缩或骨质疏松：用激素治疗重型肝炎的同时应注意适当补钙。
7．诱发精神症状：长期应用激素的患者，普遍有一种欣快感，易兴奋。失眠、情绪不稳定，少数会出现严重的精神症状，包括幻觉。精神错乱，有精神病者或精神病家族史者更易。
8．撤药综合征：撤药过程中，患者可出现严重乏力、关节肌肉酸痛、情绪低沉、不思饮食，甚至恶心、呕吐。如出现此种情况可适当加大激素用量，待症状消失后再逐渐减量。
肝衰竭并非应用糖皮质激素治疗的禁忌证，关键在于如何掌握激素治疗的最好时机。我们反对不分具体情况、常规给予激素治疗的做法。正确掌握适应证，合理选择激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命。目前，国内外尚缺乏糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭的大样本随机对照研究，这也是今后努力的方向及务实的临床工作。
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