Adv Sci：武汉大学赵秋等团队发现双氢青蒿素缓解结肠炎的作用机理

双氢青蒿素（DHA）缓解结肠炎的确切机制尚不完全清楚。慢性结肠炎患者炎症性结肠组织中胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）⁺/S100钙结合蛋白B（S100β）⁺肠胶质细胞（EGCs）的升高与肠上皮屏障（IEB）和肠血管屏障（GVB）的破坏有很强的相关性。

2024年7月11日，武汉大学赵秋、LiuLan及ChenYuhua共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Dihydroartemisinin Modulates Enteric Glial Cell Heterogeneity to Alleviate Colitis”的研究论文，该研究发现DHA在恢复双肠屏障功能的同时显示出减轻肠道炎症的功效。

在机制上，DHA抑制GFAP⁺ EGCs向GFAP⁺/S100β⁺ EGCs的转化，同时促进GFAP⁺/S100β⁺ EGCs向GFAP⁺ EGCs的分化。此外，DHA通过在G0/G1期诱导细胞周期阻滞，诱导GFAP⁺/S100β⁺ EGCs凋亡。进一步验证了DHA通过改善结肠炎的生态失调调节EGC异质性的初始机制。这些发现强调了DHA通过改善生态失调、调节EGC异质性和保持肠道屏障完整性来改善结肠炎的多方面治疗潜力，从而为炎症性肠病的新治疗策略提供了有希望的途径。

溃疡性结肠炎（UC）传统上被定义为局限于粘膜的弥漫性浅表性炎症。UC和克罗恩病（CD）构成炎症性肠病（IBD）的两种主要类型，其特征是一组慢性、复发性和炎症性疾病。肠道屏障功能的损害和慢性炎症的存在是IBD临床并发症的关键驱动因素。因此，恢复肠道屏障完整性和减轻肠道炎症是IBD治疗的关键治疗目标。

2015年，Spadoni等人提出肠道血管屏障（GVB）的概念，认为GVB与肠上皮屏障（IEB）是不同的实体。他们的观点表明，GVB的分解在促进有害物质（包括毒素）进入体循环中起着至关重要的作用，从而导致肝脏损伤。GVB控制抗原和共生肠道微生物群从肠道进入血液，阻止已经成功穿过IEB的细菌进入血液。这一发现强调了增强双屏障功能作为治疗IBD的一种未充分利用的策略的潜在益处。虽然目前的研究主要集中在IBD期间对IEB的损害，但对GVB的关注为治疗干预提供了一个有希望的途径。    

肠神经系统（ENS）是一种“类脑”神经网络，它整合了几个神经元和神经胶质，对重要的胃肠道活动进行局部控制。肠胶质细胞（EGC）是丰富的外周胶质细胞，在胃肠道中执行稳态功能。神经胶质功能的丧失或增强可导致ENS内稳态和胃肠道病理生理的改变。在肠道炎症反应中，肠道胶质细胞在体内和体外都会发生动态变化，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达的改变、形态学改变、细胞因子释放和基因表达谱的变化，一些研究表明。尽管有这些观察结果，这些反应背后的确切机制仍然难以捉摸。EGCs作为中心枢纽，通过与肠道内不同细胞类型的直接和间接相互作用，调节各种过程，如稳态、病原体防御和组织再生。由Kabouridis等人提出，EGCs是肠道微生物群的主要靶点，强调了微生物及其代谢物在EGC网络发育和成熟中的调节作用。

EGCs表现出显著的异质性和表型可塑性，使其能够根据周围环境的触发因素调整其功能，以保持局部稳态，促进肠道炎症的有效解决。然而，对EGCs的区域或局部异质性以及它们的表型变化如何影响肠道屏障功能和肠炎期间炎症进展的理解仍然有限。肠道炎症中微生物群多样性与EGC异质性之间的潜在关系尚不清楚。在这项研究中，旨在阐明慢性肠道炎症引起的EGC异质性改变与微生物群多样性变化之间的关系。此外，试图揭示这些因素共同调节双肠屏障功能的具体机制。    

结肠炎的双肠屏障损伤（图源自Advanced Science ）

青蒿素，从草本植物青蒿中提取，是一种倍半萜内酯过氧化物。其活性代谢物双氢青蒿素（DHA）被广泛用于疟疾治疗。除了众所周知的抗寄生虫作用外，最近的研究还揭示了它的多种特性，包括抗病毒、抗真菌、抗癌和抗炎活性。值得注意的是，一项研究报道DHA通过调节miR-16介导的Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路显著抑制小胶质细胞激活和神经炎症。

此外，Gao等人发现DHA通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B （AKT）通路改善脂多糖（LPS）诱导的神经炎症，提示DHA在缓解神经炎性疾病方面具有潜力。虽然DHA对中枢神经系统（CNS）的影响已被广泛研究，但其对ENS的影响仍知之甚少。

该研究旨在探讨结肠炎的发病机制和治疗策略。根据GVB和ENS的见解，深入研究了肠道屏障功能的基本驱动因素以及EGCs在这一过程中的作用。此外，关注DHA作为UC的潜在治疗方法，旨在阐明其恢复双肠屏障功能和缓解慢性结肠炎的能力及其与EGC异质性和肠道微生物群多样性的关系。      

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403461