盘点：2018年度J Clin Oncol杂志汇总（一）

2018-07-21 shaosai MedSci原创

【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志汇总（一）

J Clin Oncol：外周血cfDNA中的肿瘤分数可以预测转移性三阴性乳腺癌的预后

三阴性乳腺癌只占乳腺癌总体的15%，但却导致了25%以上但乳腺癌相关死亡。过去20年，TNBC患者的总生存没有显着变化。目前，化疗是TNBC主要的治疗手段。对TNBC进行基因组学分析，可能可以发现潜在的生物标志物，指导治疗或预测预后。近日，发表在《JCO》杂志上的研究，采用创新性的方法对转移性三阴性乳腺癌中外周血标本进行检测，发现了重要的预后指标。

方法和结果

1. 研究队列：

2010年8月至2016年11月，研究收集了164例患者的506份血浆标本。所有患者在抽血前都接受过化疗，多数为辅助或新辅助阶段接受了蒽环和紫衫类的化疗。从患者诊断为转移阶段开始计算，中位的随访时间位17个月（0-82个月）。研究入组流程图见下图1A.

2. 外周血中的基因拷贝数与肿瘤转移灶高度一致

采用低覆盖范围的全基因组测序，其中478份（94.5%）血浆标本可以采用ichorCNA进行拷贝数分析和明确TFx；其中，337份（70.5%）标本中的肿瘤DNA高于检测下限（TFx≥3%）164例患者中，158例（96.3%）患者的TFx可以明确；其中101例（63.9%）患者有至少1份血标本TFx≥10%。对比TFx≥10%和TFx<10%的患者，在临床特征上没有显着差异。

既往的研究显示肿瘤转移灶和配对的cfDNA在拷贝数变异和突变谱上有较高的一致性。研究者再次在这一队列中进行证明，共10例患者有配对的转移灶活检标本和同一时间的血浆标本。结果显示，肿瘤活检标本中检测到的基因变异，在cfDNA中也可以检测到，检测的敏感性为86%，特异性达到90%。下图1B例举了4例患者的检测结果。

3. 相比于TNBC原发灶，转移灶中NOTCH2，AKT2和AKT3基因拷贝数增加更常见

研究者假设，相比于既往没有接受过化疗的TNBC原发灶，化疗耐药的转移灶中，一些特定的基因拷贝数变异更为常见，尤其是与化疗耐药和肿瘤转移相关的基因。研究结果印证了假设，在转移性病灶中，4个基因（NOTCH2，AKT3，GATA3和AKT2）基因拷贝数增加的发生率更高。此外，CDKN2A，PTEN，RB1和NF1这4个基因单个拷贝的缺失在转移灶中也更常见。

与METABRIC和TCGA数据库中TNBC原发灶测序结果对比，结果显示，相比于原发灶，转移灶中一系列基因的变异频率更高，其中高频（>50%的样本中检测到）扩增的基因有：MYC，AKT3，GATA3，NOTCH2，EZH2，BRAF，MET。相比于配对的原发灶标本或公开数据库中的结果，4个基因变异在TNBC转移灶中更常见，分别为GATA3扩增，NOTCH2，AKT2和AKT3突变。见下图2A-C。

4. 染色体18q11和19p13的扩增与mTNBC预后更差相关

既往关于基因变异与mTNBC预后的关系少有研究，研究者分析了mTNBC中常见的体细胞拷贝数变异（见下图3A，扩增或缺失），采用cox比例风险模型一一分析各个基因与患者预后的关系（下图3B）。结果显示，仅一小部分基因变异可以预测mTNBC的预后，即18q11和19p13。超过一半的mTNBC患者中检测到18q11和/或19p13拷贝数的增加或扩增，在转移病灶中的发生率高于原发灶。单因素分析和多因素分析均提示，18q11和19p13基因拷贝数增加与更差的预后相关，HR=3.30，95% CI：1.30-8.38，P=0.012。

5. mTNBC中cfDNA肿瘤分数是独立的预后标志物

在这个队列中，第一次血标本中TFx？10%的患者，总生存显着更短，分别为6.4个月和15.9个月（见下图4C）。在多因素分析中，TFx仍然是独立的预后指标，HR=2.14；95%CI：1.40-3.28；P<0.001.

结论：本研究是最大样本量的对mTNBC患者进行基因特征分析的研究。在mTNBC在，TFx是一个可靠的，微创的指标，可以独立预测患者的预后。对比TNBC患者的肿瘤原发灶和转移灶，多数基因的拷贝数变异是非常相似的，但也发现TNBC转移灶中存在一些特异性的基因变异。

点评：在晚期患者中进行ctDNA的分析，比早期患者更有意义，因为晚期患者中ctDNA水平更高。在TNBC这一类侵袭转移较快的肿瘤，ctDNA可以作为肿瘤组织的重要替代材料，进行肿瘤基因特征分析。既往，对于mTNBC患者缺乏可靠的预后标志物，本研究采用微创的方法，分析血浆标本中的TFx，这一方法可以不依靠肿瘤特异性的突变，结果显示，TFx可若作为独立的预后因子，具有重要的临床应用价值。此外，研究队列中，大多数的患者（96.3%）都可以检测到TFx，意味着TFx可以广泛应用。后续，可以进行进一步的研究，如采用ctDNA检测肿瘤的同源重组缺陷等，筛选TNBC的治疗靶点。

http：//www.sandwebs.com/article/show_article.do？id=a23912582962

JCO：IMPRESS研究解读：吉非替尼耐药后二线治疗该如何选择？

一、IMPRESS研究简介

背景：

EGFR-TKI是EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗手段。一线吉非替尼耐药后是否需要继续服用吉非替尼尚不明确。一项III期、双盲、多中心的随机对照临床试验——IMPRESS应运而生。该研究评估一线吉非替尼治疗疾病进展后继续口服吉非替尼联合顺铂/培美曲塞化疗对比安慰剂联合顺铂/培美曲塞化疗的有效性和安全性。IMPRESS研究于2015年2公布了主要终点指标无进展生存时间（PFS），显示继续TKI无PFS获益。2017年10月本研究公布了成熟的总生存（OS）数据以及T790M特定生物标记物的探索性分析结果。

方法：

研究者在11个欧亚国家71家中心开展了这项随机对照III期试验IMPRESS研究。符合条件的受试者为：18岁以上，细胞学或者病理学确诊的未经化疗且EGFR突变阳性（EGFR突变状态由血浆提取的循环肿瘤DNA通过基于磁珠法乳浊液扩增和流式检测的数字化PCR检测）的局部晚期、转移性NSCLC；一线吉非替尼治疗取得4个月以上CR/PR或者6个月以上SD；随机前4周出现影像学进展（RECIST v11标准）；预期生存超过12周，WHO评分0-1。随机入组后，试验组接受吉非替尼250 mg/d联合培美曲赛500 mg/㎡和顺铂75mg/㎡，对照组接受安慰剂联合培美曲赛500 mg/㎡和顺铂75 mg/㎡。主要研究终点PFS，次要研究终点OS、 ORR 、 DCR。

结果：

265例患者按1：1随机分到吉非替尼组（133名）和对照组（132名）。结果显示两组患者PFS无统计学差异（HR=0.86，95%CI 0.65-1.13，P=0.273）；吉非替尼组的OS劣于对照组（风险比1.44， 95%CI 1.07-1.94， P=0.016，中位OS 13.4月vs19.5月）。亚组分析结果与总体结论一致。但在T790M突变阴性亚组中，观察到吉非替尼组患者的PFS有获益趋势但无统计学差异（风险比0.67，95%CI 0.43-1.03，P=0.0745）。不良反应主要为恶心和食欲下降，未观察到间质性肺部疾病。吉非替尼组1、2级胃肠道毒性更为多见，患者死亡2例，对照组死亡1例，均与治疗相关。总体两组安全性无差异。

结论：

IMPRESS研究结果表明EGFR突变阳性晚期NSCLC患者TKI一线治疗耐药后继续一代TKI治疗PFS无获益，OS受损。其中T790M突变阴性的患者继续TKI有获益趋势但无统计学差异。

二、研究解读

IPASS研究引领的一系列研究奠定了EGFR TKI作为一线治疗在EGFR阳性患者中的地位。随之而来的问题是耐药后该如何办？也相应有各种理论，其中一种是，基于临床观察发现，约25%的患者在进展后停用TKI会产生肿瘤爆发性生长现象，基于此推荐进展后继续使用TKI。那我们看下继续TKI治疗的3个研究：Impress研究、Aspiration研究及Lux-lung5研究。

令人困惑的是，三个研究的结论并不一致。Impress研究在进展后推荐使用化疗，而Aspiration研究显示进站后继续厄洛替尼治疗为患者带来3.1个月的PFS获益，Lux-lung5研究提示进展后在化疗基础上继续应用阿法替尼，中位PFS有2.8个月获益。那么接下来看下表面上结论相互矛盾的三个研究的异同之处。

Aspiration 研究是一项II期单臂研究，无对照是它的天然缺陷，而Impress是个III期随机对照（RCT）研究，结论的可靠性更强。且Aspiration 研究的设计规定在第一次进展（PD）后，由患者或研究者自主选择是否继续接受TKI治疗，导致患者选择偏倚，从公开的数据可以看到那些在一线治疗中状态好的人更倾向选择继续治疗；比如更长的中位PFS1、更好的肿瘤退缩、更佳的ECOG状态等（见表1）；而Impress研究是没有选择性的随机入组，并且数据显示在吉非替尼组的患者基线状态或许更差，比如有更多的脑转移和SD比例（或CR、PR比例低）。此外，Aspiration 研究PFS2的终点事件也是由研究者自行判断决定，研究者判定的PFS往往不够客观，操纵空间较大。ASPIRATION研究在发生PD时没有重复进行EGFRT790M的活检，以确认其获得性耐药的状态，是研究设计的一大缺陷；而Impress研究在设计上对T790M的状态进行了分析，并且T790m亚组分析提示对于T790M阴性的亚组继续吉非替尼治疗有获益趋势。但是两个研究均没有区分PD亚型（缓慢进展、局部进展或广泛进展/有症状的无症状的），由驱动基因导致的PD异质性大，不同的治疗选择在不同的PD亚型的预后差异巨大。ASPIRATION研究是自主选择是否继续治疗，临床经验提示那些缓慢进展或寡转移（1-3淋巴结）的患者更多的选择继续TKI治疗；而快速进展或全身系统性转移的患者更多的会终止TKI治疗。Impress研究虽然是随机分配，但同样在设计时没有考虑进展的亚型，也无法回答PD亚型对结局的影响。

LUX-Lung 5的研究结论显示继续阿法替尼（二代）联用紫杉醇与自主选择的化疗（ICC）相比，对于一代二代EGFR-TKI治疗获得缓解之后又进展的NSCLC患者继续二代TKI治疗可以获得更久的PFS。但是，此研究的最大问题是没有对入组人群的EGFR状态进行检测，即入组人群既包括EGFR阳性人群也包括EGFR阴性人群，同时T790M的状态也未知，入组人群异质性大。并且此研究关于获得性耐药的定义，是用所谓的“临床获得性耐药”作为替代标准，即TKI临床获益、且阿法替尼疾病控制≥12周。此外，对照组是研究者自行选择的化疗方案ICC：化疗药物的中位PFS各不相同，紫杉是3.8个月，而培美和其他方案分别是2.9和2.1个月，而试验组中联合的化疗药物恰恰选择的是疗效好的紫杉。有研究提示对于T790M阴性的患者阿法替尼耐药机制与mTOR信号传导通路有关，而两项临床前研究3-4发现紫杉恰恰能够阻断mTOR信号通路，所以试验组阿法+紫杉的PFS优势究竟是来自于紫杉还是阿法延期或二者协同很难解释，对照组如果都规定为紫杉结果又会如何呢？

最后总结下三个继续TKI治疗的研究结果，Aspiration研究延用TKI治疗的获益人群是EGFR阳性、T790阴性且一线TKI效果更好的那部分人；Impress研究的结果是在EGFR阳性的人群中，PFS无差异，OS化疗更好，但在T790阴性的亚组人群中，我们发现继续TKI是有获益趋势的，这点其实是与Aspiration研究一致的。再看Lux-lung5研究在设计上，没有进行EGFR检测、T790M状态未知、耐药原因不明、获得性耐药用临床获益作为替代指标、对照组采用自主选择的化疗方案导致对于T790阴性亚组的获益是否是继续TKI带来的尚无法明确。Lux-lung5研究在设计上不分人群、不分耐药原因、不分进展类型，得到的结论似乎给临床的提示非常有限。但此研究的探索分析提示既往TKI治疗后获益时间更长的人群延用TKI治疗获益更多，此结果也与Aspiration研究不谋而合。

所以三个研究表面结果看似矛盾，其实内部有着千丝万缕的佐证关系，恰恰是不同的结论，给我们提示，关于继续TKI的问题不能一概而论，首先要考虑患者EGFR敏感性、明确耐药机制，明确进展类型，再去决定什么时间点去改变治疗可能更好。

http：//www.sandwebs.com/article/show_article.do？id=6db01259095c

J Clin Oncol：新药彭溴利唑，治疗中晚期癌症，三期临床试验成功

在近期的一项研究中，研究人员发现检查点抑制剂彭溴利唑（pbrobrolizumab）应对中晚期食管癌耐受性好，而且，在默克赞助的IB-028期试验中，研究人员证实了Pd-L1阳性的晚期食管癌患者使用新药的良好预后结果。

发表在《临床肿瘤学》杂志上的研究所显示，在23名接受过严格治疗的食管癌晚期患者中，有7人出现了反应，总有效率为30%。其中包括日本东部国立癌症中心医院的18名患者中的5名，以及5名腺癌患者中的2名。中位反应持续时间为15个月，除此之外，12例患者显示靶病变负担减少。9例患者有治疗相关的副作用，最常见的是食欲下降、淋巴细胞计数下降和皮疹。

研究人员写道：“对于晚期食管癌患者来说，对有效和耐受性治疗的需求很高，这还没有得到满足。彭溴利祖单抗对经大量预处理的Pd-L1阳性晚期食管癌患者具有可控制的毒性和持久的抗肿瘤活性。”

IB-028是对20种不同类型Pd-L1阳性的晚期实体肿瘤患者进行的一项临床试验。食管癌患者在法国、日本、大韩民国、台湾、英国和美国的9个地点登记。18岁或以上的患者可以参加，基线时有可测量的疾病，东方合作肿瘤学组的表现状态为0或1，有足够的器官功能，PD-L1阳性。食管或胃食管交界鳞状细胞癌或腺癌，标准治疗不存在或无效。

参与者每2周静脉注射一次10毫克的彭溴利单抗，持续时间最长为2年，或直到进展得到证实，毒性变得无法忍受，病人或研究者决定停止使用为止。患者在头6个月中，每8周进行一次CT或MRI扫描，此后每12周进行一次扫描。研究人员还分析了每个病人肿瘤组织的基因表达情况。

研究的主要终点是安全性和总体反应率。次要终点是无进展生存期、总生存期和反应持续时间。

在这项研究的23名患者中，男性83%人，鳞状细胞癌78%人，平均年龄诶65岁。除了一个病人以前接受过晚期转移性疾病的治疗，87%的患者至少接受了两种治疗晚期转移性疾病的治疗，大多数（61%）接受了先前的放射治疗。

总有效率为30%，7人确定反应。在7例患者中，7例（43%）接受了放射治疗。既往化疗方案无明显变化。十二名患者（52%）在靶病变负担方面经历了从基线下降的过程；肿瘤缩小的中位数为 44.7%。

中位无进展生存期为1.8个月；6个月和12个月的无进展生存率分别为30%和22%。中位总生存期为7个月；总生存率分别为6个月60%和12个月40%。所有与治疗相关的不良事件发生在9例患者中。其中皮疹3例（13%），食欲减退和淋巴细胞减少2例（9%）。

四名患者有3级治疗相关的不良事件，2例淋巴细胞计数下降，1例患者食欲减退、肝功能紊乱和全身性皮疹。无4级不良事件。3例患者治疗相关的严重不良事件：类天疱疮，食欲下降，没有病人死于治疗相关的不良事件。

通过研究整体的安全性，作者指出，类似的结果在癌症免疫检查点抑制剂的研究并不少见，只有一小部分患者表现临床受益，这表明额外的生物标志物可能有助于预测临床反应。基因分析显示延迟的进展和增加反应，使彭溴利唑在综合治疗中取得了高分，除了在食管癌中，实验结果显示在头部和颈部癌症以及胃癌的研究结果相一致。然而，他们提醒说，这种分析有局限性，因为只局限于小样本，组织活检储存的变异性和潜在的取样偏倚。

此外，团队的补充，因为参加此次研究的所有患者都有一定程度的PD-L1的表达，因此，研究人员无法确定这种新药是否适用于所有的食管癌类型，接下来，研究人员将会继续进行一系列的大规模试验，在研究扩大实验范围的同时，也用于测试新药对于其他类型食管癌以及其他类型的实体肿瘤的安全性和有效性。希望在不远的将来，可以带来更加确切的结果。

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J Clin Oncol：卡博替尼——肾癌伴骨转移患者新的标准治疗

基于III期临床研究METEOR的结果，多靶点抑制剂卡博替尼已经获批用于VEGFR TKI治疗进展后转移性肾细胞癌患者的标准治疗。近日，《JCO》发表的一项研究，对METEOR研究中基线合并骨转移的患者单独进行分析，进一步证实了卡博替尼在骨转移患者中的治疗优势。

方法

METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，研究入组转移性RCC患者，要求患者在入组前至少接受过一线VEGFR TKI治疗进展，进展至随机进入本研究的时间不超过6个月。患者1：1随机接受卡博替尼或依维莫司治疗，分层因素包括纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的危险因素分组和既往接受过VEGFR TKI治疗的线数（1 vs. 2）。本次分析正对骨转移亚组患者。骨转移的定义为独立评估委员会评估的，CT或MRI确认有骨转移的患者。骨转移病灶响应定义为骨转移灶较基线缩小30%。

结果

1. 患者的基线特征

2013年8月至2014年11月，研究共随机了658例患者，其中142例（22%）患者基线合并骨转移，卡博替尼组和依维莫司组分别有77例和65例。在基线合并骨转移的患者中，112例（79%）他说合并内脏转移（卡博替尼组和依维莫司组分别有60例和52例）。总体而言，基线合并或不合并骨转移的患者，两个治疗组的患者，临床特征均衡。骨转移患者中，卡博替尼组和依维莫司组分别30%（23/77）和20%（13/65）的患者，在基线使用骨靶向治疗（双磷酸盐和地诺单抗）。截至2015年12月31日，在基线合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组仍分别有27%（21/77）和5%（3/65）的患者在接受研究药物治疗。患者的治疗情况总结如下图1.

2. PFS对比

截至2015年5月22日，在合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为7.4个月和2.7个月，两组有显着统计学差异（HR=0.33；95%CI：0.21-0.51），如下图2所示。在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为5.6个月和1.9个月（HR=0.26；95%CI：0.16-0.43）；在基线没有骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为7.4个月和4.2个月（HR=0.57；95%CI：0.45-0.71）。

3. ORR对比

在合并骨转移的患者中，卡博替尼组相比于依维莫司组可显着提高IRR。经独立评估委员会评估，基线合并骨转移的患者中，卡博替尼组的ORR为17%（13/77）；而依维莫司组没有观察到有相应的患者；基线同时合并骨转移和内脏转移的患者，卡博替尼组的ORR为20%（12/60）。在基线没有合并骨转移的患者中，卡博替尼组的ORR为17%（44/253），依维莫司组为4%（11/263）。患者的ORR数据总结见下表。

4. OS对比

截至2015年12月31日，在合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为20.1个月和12.1个月，两组有显着统计学差异（HR=0.54；95% CI：0.34-0.84），如下图3所示。在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为20.1个月和10.7个月（HR=0.45；95%CI：0.28-0.72）；在基线没有骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为未达到和17.5个月（HR=0.71；95% CI：0.55-0.91）。骨转移患者，在研究药物进展后，接受系统性抗肿瘤治疗的患者比例，卡博替尼组和依维莫司组分别为47%和58%，接受放疗的患者比例，两组分别为17%和29%。

5. 骨病灶疗效

在IRC评估的基线合并骨转移的患者，卡博替尼组和依维莫司组分别有95例（29%）和67例（20%）。治疗后骨病灶有响应的患者，卡博替尼组和依维莫司组分别为20%和10%。

6. 骨相关标志物的裱花

结果显示，治疗后BSAP，P1NP和CTx的变化，卡博替尼组显着大于依维莫司组，如下图4所示，表现为骨形成标志物P1NP的增加和骨吸收标志物CTx的下降。

7. 安全性对比

在基线合并骨转移的患者中，3-4度不良事件（AE）的发生率，卡博替尼组和依维莫司组分别为73%和51%；在基线没有合并骨转移的患者中，3-4度AE发生率，两组分别为71%和62%。在基线合并骨转移的患者中，发生骨相关事件的患者比例，两组分别为23%和29%；而基线未合并骨转移的患者中，骨相关事件的患者比例，两组分别为12%和10%。具体的骨相关事件总结见下表。

结论

在基线合并骨转移的晚期RCC患者中，卡博替尼对比依维莫司，可以显着改善PFS，OS和ORR，是这类患者的更优选择。

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J Clin Oncol：服用帕姆单抗达到完全缓解的晚期黑色素瘤患者停药后，缓解时间还会持续多久？

近日，发表在《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》的一项研究，基于KEYNOTE-001的转移性黑色素瘤患者队列的数据，对停止服用PD-1抑制剂帕姆单抗的患者进行了长期的随访，评价该人群的完全缓解（CR）持续时间和无瘤生存时间的情况。

背景

PD-1抑制剂帕姆单抗为转移性黑色素瘤患者提供持久的抗肿瘤活性，其中15%的患者能够达到CR。但患者达到CR后停用帕姆单抗，CR的潜在预测标志物和停药后CR持续时间的研究数据有限。本研究依据一项Ⅰb期KEYNOTE-001(NCT01295827)的临床试验数据，报道服用帕姆单抗达到CR的晚期黑色素瘤患者的基线及长期随访结果。

方法

本研究纳入晚期或发生转移的黑色素瘤患者，（无论之前是否接受过伊匹单抗的治疗）分别接受三个剂量的帕姆单抗治疗。要求至少服用帕姆单抗6个月，基于RECIST 1.1标准每12周进行一次疗效反应评估，评价为CR两次以上的患者可停止治疗。采用单变量和多变量分析方法对免疫相关反应和潜在预测因子与CR的关系进行预测分析。

结果

1、患者的临床治疗情况

共有655例患者入组，中位随访时间为43个月，其中有105例患者（16.0%）达到CR。自首次CR为起点进行随访，截止本数据统计时，期间中位随访时间为30个月，共有92名患者（87.6%）仍然达到CR。14名（13.3%）患者继续接受帕姆单抗治疗，目前中位治疗时间已经超过40个月。91例患者（86.7%）不再接受帕姆单抗治疗，其中67例患者（63.8%）停药后未使用其他抗癌治疗。67例患者接受帕姆单抗治疗的中位时间为23个月，总体达到缓解的中位时间为3个月，达到CR的中位时间为13个月（图1）。

2、2年无瘤生存率

105例患者的2年无瘤生存率（2y-DFS）为90.9%（图2）。终止治疗的89例患者（剔除终止原因是疾病进展的2例）2y-DFS为85.8%（图3）。终止治疗且后续未使用其他抗癌治疗的67例患者的2y-DFS为89.9%。

3、CR反应率的预测分析

655例患者的单因素分析显示，年龄、是否使用伊匹单抗、LDH水平、ECOG评分、BRAF状态、是否接受过BRAF抑制剂治疗、既往接受过几线治疗、PD-L1状态、转移部位、肿瘤大小以及白蛋白水平与CR反应率相关，并具有统计学差异。

有146例患者没有检测PD-L1状态，459例PD-L1状态和肿瘤大小的联合分析显示，在肿瘤大小（1~5cm）且PD-L1阳性的亚组，其CR率最高为42.7%，总体上PD-L1阳性且肿瘤越小的患者其CR反应率约高，结果见表1。

结论和点评

本研究提示，转移性黑色素瘤患者在帕姆单抗停止用药后，仍可以获得持续的CR。并且在停药后中位时间长达2年的随访中，复发率仍较低，让我们看到这部分患者治愈的希望。本研究是第一个有关PD-1抑制剂治疗转移性黑色素瘤的有关CR的深度分析，但是有关持续CR获得的机制仍是今后研究的方向。

http：//www.sandwebs.com/article/show_article.do？id=019c1261914a

J Clin Oncol：全脑放疗：变革还是革命？

20%癌症患者伴有脑转移，美国每年约20万患者接受全脑放疗（WBRT）。新治疗改善了脑转移的预后，随着生存期不断延长，WBRT治疗相关毒性特别是对神经认知毒性的关注度不断增加。但近期临床试验对WBRT提出质疑，如何在快速更新的研究中理解WBRT地位的变化，该综述列举WBRT的价值、毒性及替代治疗。

介绍

自1950s，起姑息作用的WBRT广泛用于多发脑转移治疗。因多数脑转移预后较差，很长一段时间内对WBRT毒性如认知损害的关注度有限。随着局部治疗和药物治疗的进步，脑转移的预后在不断改善，临床试验研究也更加关注于WBRT的毒性谱。近期研究显示，预后较差NSCLC患者WBRT较最佳支持未能带来生存获益，甚至对WBRT核心作用缓解症状提出了质疑。

WBRT的应用

放疗外科后辅助WBRT

回顾性研究证明放疗外科后辅助WBRT可增加放射外科部位肿瘤控制，预防新发脑转移。为验证该结果，JROSG99-1试验将132例1~4个脑转移患者随机分为放疗外科或放疗外科+WBRT，第12个月时辅助WBRT增加了放疗外科部位的肿瘤控制率，89% 对比73%(P = .002)，降低新发脑转移率，42%对比64%(P = 0.003)，但在神经特异性死亡和OS上两组无差异。EORTC22952-26001研究，增加了自主能力观察指标，辅助WBRT降低2年时原发灶复发率（19%对比31%，P =0 .040）和新病灶转移率（33%对比 48%， P =0.023），但两组间总生存和自主能力无差别，甚至在早期随访阶段WBRT降低生活质量。Ⅲ期ID00-377研究，1~3个脑转移患者随机接受SRS或SRS+WBRT，联合WBRT颅内肿瘤控制率明显提高（1年颅内无复发率分别为73%对比27%，P = .0003），但该研究因SRS+WBRT组学习和记忆功能损害明显（52% 对比 24%）提前终止。对上述三项研究进行meta分析， WBRT可提高颅内病灶控制但未能转化为生存获益，原因可能为WBRT组药物治疗时间更长、颅内进展时成功的补救治疗措施、SRS组更密集的影像随访。另外，SRS组最常见死亡原因是颅外进展，仅有＜10%患者死于颅内进展。

N0574评价WBRT对QOL和认知功能的影响，213例1~3个脑转移患者随机分入SRS或SRS+WBRT，首要研究终点3个月时的认知功能。与SRS比较，SRS+WBRT组患者认知功能明显下降，92% 对比64%（P ＜0.001），添加WBRT影响3个月时QOL。辅助WBRT可提高颅内控制，但中位OS无差别，幸存者12个月时认知损害更明显。

综上，对转移灶个数有限的脑转移，辅助WBRT缺乏生存获益证据，为了维持更好的认知功能和QOL，单独SRS是更佳的治疗策略。

术后辅助WBRT

脑转移手术切除，可缓解较大病灶的占位效应，可能带来生存获益，但术区肿瘤复发率超过50%。术后（辅助）WBRT起到降低术区肿瘤复发，降低50%的新发（远处）脑转移，但未能转化为OS延长。

人们对术后放疗外科的兴趣再增加，优点是避免WBRT急性和慢性毒性。为评价放疗外科对术区肿瘤复发的控制作用，MD Anderson2009-0381为单中心Ⅲ期研究，脑转移完全切除的132例患者，随机接受放疗外科或观察，放疗外科可提高术区肿瘤控制率，12个月时72% 对比43%（P = 0.015）。多中心随机研究脑转移切除后59例患者随机接受放疗外科或WBRT，在术区肿瘤控制率上无差别（74%对比75%； P = 1）。Ⅲ期N107C/CEC.3研究，194例患者术后接受WBRT或放疗外科，放疗外科可保持认知功能但两组在OS上无差别，尽管WBRT可提高颅内肿瘤控制（80.6% 对比 60.5%； P ＜0 .001），但造成认知功能明显下降（第6个月时52.1% 对比 14.8%，P ＜0.001）。因此，术后放疗外科可提高局部术区肿瘤控制率，是替代WBRT的低毒性治疗方法。

多发脑转移

放疗外科可单独用于1~4个病灶的脑寡转移。目前放疗外科在多发脑转移使用日趋普遍，但没有随机研究证明可以替代WBRT的地位，WBRT仍然是多发性脑转移的标准治疗。联合WBRT，放疗外科可提高大病灶或放疗不敏感肿瘤疗效，也可用于补救治疗。

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JCO：TP53胚系突变与儿童急性淋巴细胞白血病的易感性和预后的关系

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤，越来越多的证据显示其与遗传易感性相关。TP53是重要的抑癌基因，在多种肿瘤中检测到TP53的突变。近日，《JCO》发表的一项研究在大样本量的儿童ALL患者检测TP53的胚系突变，并探索致病性突变与患者治疗疗效和预后的关系。

方法和结果

为全面了解TP53基因变异特征，研究者对两个临床试验AALL0232和P9900中3801例儿童B-ALL患者进行TP53胚系突变测序。检测到一个常见的变异体，pP72R（rs1042522），碱基变异频率为66.2%，在后续分析中，排除了这一个常见的基因多态性。另外发现了49个TP53外显子区的非沉默突变，发生率都较低（碱基变异频率<0.5%）：40个错义突变，1个非错义突变，6个框移突变和2个框内缺失，见下图1A。

为探寻每一个TP53变体的意义，研究者根据数据库中各个突变变体的转录活性进行分类：致病性的变体或意义不明的变体（variant of unknown significance， VUS），并在非ALL人群中检测每个变体的发生率。在40个错义突变中，12个突变变体导致TP53的转录活性完全丧失，这些突变变体被认为是致病性变体，与ALL的发病风险相关；8个突变变体导致TP53的转录活性部分丧失，其中3个变体被认为与蛋白破坏性相关，因此被列入致病性变体。1个无义突变和7个框移突变被划分为致病性突变，因为这些突变导致了p53中DNA结合核心区域的缺失。共22个变体属于致病性突变，这些突变在非ALL人群中非常罕见或未曾检测到，在ExAC数据中的6万多例检测人群中，这些突变的发生率<0.006%。15个致病性的错义突变变体中，14个位于p53基因DNA结合核心区域，如下图1B所示。

TP53胚系突变ALL患者的特征：携带了致病性TP53突变变体的患者诊断为ALL时的年龄更大，致病性TP53突变变体、TP53 VUS突变变体和野生型TP53患者发病时的中位年龄分别为15.5岁、6.6岁和7.3岁（P<0.001），且有更低的白细胞计数。

TP53胚系突变ALL患者的治疗疗效：在AALL0232研究中，TP53致病性胚系突变的ALL患者相比于其他患者，EFS和OS显着更短（EFS HR=2.8；95%CI：1.6-5.2；P=0.0007；OS HR=3.1；95%CI：1.5-6.7；P=0.003），如下图2A。在多因素分析中，结果一致。单独分析亚二倍体ALL患者，TP53致病性突变没有预后意义；然而，在非亚二倍体ALL患者，TP53致病性突变仍然与更差的预后相关（EFS：HR=5.4；95%CI：2.2-13.0；P=0.0002；OS：HR=6.1，95%CI：2.3-16.6；P=0.0004，如下图2B）。值得一提的是，TP53的致病性突变还会增加第二原发癌的发病风险，5年累积的发生率为25.1%，而TP53 VUS突变和野生型患者，5年累积发病率为0.7%，如下图2C所示。在COG P9900研究中，4例患者检测到TP53致病性突变，其中3例患者分别表现为ALL复发，出现第二原发肿瘤和死亡。相比于其他患者，致病性突变患者的EFS和OS显着更差（EFS：HR=7.1；OS HR=14.2）。

汇总分析两个研究中所有携带TP53致病突变变体的患者，结果显示，在调整了治疗方案后，致病突变仍然与更差的预后相关。在26例携带TP53致病突变变体的患者中，14例出现了终点事件，5例患者为ALL复发（占总体事件的36%），

5例患者为第二原发癌（占总体事件的36%），这一终点事件模式与TP53野生型或VUS的患者显着不同，其中ALL复发占终点事件的75%，第二原发癌作为终点事件的仅占4%，如图3A所示。在达到终点事件的亚二倍体型ALL患者中，TP53致病突变携带者出现第二原发癌的比例显着高于其他患者，分别为50% vs 5%，P=0.01，见图3B，这就提示第二原发癌的出现与TP53致病性突变相关，并不是因为ALL患者的分型。

结论

致病性TP53胚系突变导致P53失活，与儿童ALL的发病相关，携带这类突变的ALL患者治疗效果较差，且易发第二原发癌。

历史上，WBRT主要起到姑息作用。前瞻性数据WBRT治疗脑转移ORR超过60%，可控制一半以上患者症状，但这些研究没有关注WBRT对认知功能的影响。QUARTZ研究评价WBRT在预后差患者中的作用，538例患者随机分为WBRT或最佳支持治疗，纳入患者不适合放疗外科或手术，KPS评分＜70分占38%，有无神经症状大部分患者都给予地塞米松治疗。两组中位OS无差别（9.2周对比8.8周，P =0.808），在QOL和激素用量上也无差别。然而，亚组分析预后较好60岁以下患者WBRT可改善生存。QUARTZ试验提示，对预后差NSCLC患者WBRT不能改善生存，但WBRT仍是多数脑转移主要的姑息治疗手段。

WBRT相关毒性及预防或缓解措施

WBRT急性毒性：暂时脱发、轻度皮炎和乏力，中耳炎和外耳炎偶发。可因肿瘤病灶周围暂时水肿加重，导致治疗前的认知和神经障碍加重，一般皮质类激素处理后可缓解。WBRT导致认知损害，3~6个月时35%~52%患者出现认知功能下降，而SRS为6%~24%，WBRT尤其对情景记忆的影响最明显。

WBRT导致神经毒性是可预期的，因此对药物预防认知毒性兴趣很大。美金刚具有神经保护作用，两项安慰剂对照的Ⅲ期研究证明可治疗血管性痴呆。RTOG0614研究将554例WBRT患者随机接受美金刚或安慰剂，美金刚可维持更好的认知功能，特别是推迟认知减退的时间，降低记忆、执行和和处理速度下降的风险。放疗后认知功能的评价受到肿瘤进展、乏力和抑郁的影响。多奈哌齐的Ⅲ期较安慰剂未能提高6个月时神经认知评分。

替代治疗

单纯放疗外科

对于脑转移个数有限患者接受放疗外科的证据充足，但对多发的5~10个（5~15个）脑转移，放疗外科使用争议较大。JLGK0901研究为中心、前瞻性观察研究，1194例1~10个新诊断脑转移患者仅接受放疗外科，试验要求肿瘤体积≤15ml。OS在2~4个或5~10个病灶患者间无差异（均为10.8个月，P = 0.78）。在JLGK0901研究中，有9%患者接受补救性WBRT治疗，但大部分患者死于非颅内进展，提示对多发脑转移，单独使用放疗外科就足够。但是JLGK0901人群与西方不同，日本患者EGFR突变率较高。目前没有忽略WBRT单独使用放疗外科治疗4~10个脑转移的随机研究发表，多项随机研究正在进行中。放疗外科治疗多发脑转移强调密切随诊，第1年每2月一次核磁扫描。

药物治疗

传统化疗药物对脑转移的疗效有限，局限于WBRT或SRS复发后使用。新药的进步如TKI较高的血脑屏障透过能力，免疫治疗脑转移疗效较高，药物治疗的作用再不断增加。

脑转移以肺癌、乳腺癌和黑色素瘤居多，前瞻性研究集中在这几个癌种，但多为单臂Ⅱ期研究。一代TKI如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼可通过血脑屏障但能力有限，新一代药物如奥希替尼、色瑞替尼和艾乐替尼有更强的透过能力。EGFR突变NSCLC厄洛替尼、吉非替尼和奥希替尼治疗脑转移有效率50%~80%，PFS6~12个月，OS15~22个月。克唑替尼有效率20%，而新一代ALK抑制剂有效率50%~70%。Ⅱ期拉帕替尼联合卡培他滨治疗未放疗HER2阳性乳腺癌脑转移有效率66%，但既往放疗失败患者有效率降为20%。Ⅱ期维罗非尼治疗BRAF突变阳性黑色素瘤脑转移有效率20%~25%，未经放疗患者有效率更高。尽管TKIs有效率但有效时间多不超过1年，免疫治疗作用会更持久，Ⅱ期黑色素瘤的研究伊匹单抗单药不使用激素患者有效率25%，而使用激素治疗有效率10%。派姆单抗治疗黑色素瘤和NSCLC脑转移有效率 22%和33%。伊匹单抗联合纳武单抗治疗黑色素瘤脑转移有效率45%~55%，疗效持续时间一般超过1年。

药物治疗的进步可能干扰放疗的使用。回顾性研究发现不放疗或延迟放疗会缩短EGFR突变NSCLC脑转移的生存期。需要评价靶向、免疫治疗与脑放疗的顺序，联合使用的疗效和毒性。目前药物临床研究局限是纳入的均为无症状患者，没有评价认知功能。

总结

脑转移治疗在快速变革，WBRT不在是脑转移必不可少的治疗措施。随着对WBRT对认知功能和QOL影响理解的深入，WBRT可放在其他放疗方式之后选择使用。如临床有合适替代治疗方式，可能会推迟WBRT的使用。治疗选择的增加需要多学科决定脑转移的治疗方案。

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JCO：第一个多队列篮子试验——MyPathway初步研究结果发布

随着二代测序的应用，越来越多低频突变被发现。因基因变异频率较低，如果采用传统的临床试验方式进行研究，很难达到统计学要求的样本量，为此，创新性的临床试验诞生——篮子试验和雨伞试验。其中，MyPathway研究就是一个经典的多队列篮子试验。近日，《JCO》杂志发布了MyPathway研究的初步结果。

背景

目前，在肺癌，乳腺癌，结直肠癌和其他多种肿瘤中，根据患者的分子突变谱来选择靶向治疗药物已经成为临床常规。过去20年中，常见的有明确治疗效果的分子靶点包括HER2，EGFR，BRAF和Hedgehog通路。除了在已经获批相应靶向药物的肿瘤中检测到这些分子靶点的变异以外，其他瘤种中也可以检测到这些靶点，然而发生率通常较低（<5%），要对这些患者单独进行临床研究，很难满足传统研究的样本量要求。

篮子试验根据特定的基因变异将肿瘤进行分类，不限定原发肿瘤部位，使得靶向治疗用于相应基因变异成为可能。既往已经报道了几个小型的篮子试验，如vemurafenib用于BRAF V600突变的非黑色素瘤以外的其他实体瘤，显示出较好的治疗效果。这些研究结果提示，无论患者的肿瘤起源，携带特定基因突变是预测靶向药物治疗疗效的重要标志物。MyPathway是一个多中心的IIa期研究，含有多个队列的篮子试验。研究旨在评估相应靶向药物用于含有特定基因变异肿瘤的疗效（适应症以外的肿瘤）。评估的靶点和靶向药物包括：HER2（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），BRAF（vemurafenib），Hedgehog通路（vismodegib）和EGFR（厄洛替尼）。本研究报道了MyPathway试验中最初入组的可以评估疗效的230例患者。

方法

研究入组转移性实体瘤，含有以下任意靶点活化变异：HER2，EGFR，BRAF和Hedgehog pathway。若相应靶向药物已经获批用于某种类型的肿瘤，则患者不能入组。所有患者必须有可测量病灶，ECOG PS评分0-2分。Mypathway研究是一项多中心，非随机，开放的多队列篮子试验，研究设计如下图1。入组的患者必须含有以上任意一个靶点的活化变异，若患者携带两个或以上的基因变异，则有研究者确定最具有临床意义的靶点，进行相应的队列研究。含有HER2基因变异（扩增，突变或过表达）的患者接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗；含有EGFR活化突变的患者接受厄洛替尼治疗；含有BRAF突变的患者接受vemurafenib治疗；Hedgehog通路变异的患者接受vismodegib治疗。研究的主要终点为客观缓解率ORR，次要终点包括疗效持续时间（DOR），无进展生存期，1年的OS率。

结果

从2014年4月1日至2016年11月1日，研究共入组了251例患者，覆盖35种不同的肿瘤类型，纳入本次疗效分析的患者230例，其余21例患者还未能进行第一次疗效评估。入组患者的中位年龄为62岁（范围）23-86岁，其中男性51%，91.6%的患者ECOG PS评分0-1分，既往接受过中位2.5个治疗方案。其中107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测，其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。

入组患者的肿瘤类型和分子变异情况总结见下表。230例患者，HER2变异的患者151例（66%），BRAF突变的患者49例（21%），Hedgehog通路活化的患者21例（9%），EGFR突变的患者9例（4%）。在151例进入HER2研究队列的患者中，114例为HER2扩增或过表达（其中12例同时检测到HER2突变），36例为HER2活化突变，另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例进入BRAF研究队列的患者，26例为BRAF V600E突变，其余23例为其他类型的BRAF活化突变。

疗效：

研究队列的中位随访时间为9.7个月，覆盖14种肿瘤的52例（23%）患者取得客观缓解，其中4例为CR，48例为PR；另外26例患者疗效评价为SD，疗效持续时间>120天。各个研究队列中均观察到取得客观缓解的患者。目前，各个研究队列均达到了最低疗效要求，只有BRAF突变队列中将不再入组BRAF非V600突变的患者（因为疗效较差，ORR为4%；1/23）。

HER2扩增/过表达的患者：

研究入组114例HER2扩增/过表达的患者，其中30例患者观察到客观疗效（2例CR，28例PR），ORR为26%（95%CI：19%-35%）。取得客观缓解的患者包括9种原发肿瘤类型：结直肠癌，膀胱癌，胆道癌，唾液腺癌，NSCLC，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌和皮肤癌，总结见下表。

在HER扩增/过表达队列中，最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌，共37例，这些患者既往接受过中位4线治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后取得PR的患者14例（38%；95%CI：23%-55%），4例患者为SD，疗效持续时间>120天，总结见下图2A。总体人群，中位DOR为11个月。在HER2变异队列中，尽管其他肿瘤类型的患者数目较少，也取得相对较好的疗效。其中，晚期膀胱癌患者的ORR为33%（1例CR患者疗效持续时间超过15个月，目前仍在获益；2例PR患者疗效持续时间分别为1个月和6个月），此外2例膀胱癌患者疗效为SD>120天，如下图2B所示。7例胆道癌，2例为PR（ORR为29%），3例为SD>120天，如下图2C。5例唾液腺癌，4例为PR（ORR为80%）。

HER2突变的患者：

36例HER2突变患者接受了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，其中4例患者取得客观缓解，ORR为11%。其中14例为NSCLC，在NSCLC患者中，3例取得PR（ORR为21%），1例为SD>120天。其余22例其他肿瘤类型的患者，仅1例为PR（胆道癌）。

BRAF变异的患者：

BRAF V600突变的患者和其他类型BRAF变异的患者相比，疗效差异显着。26例BRAF V600突变（均为V600E突变）的患者，12例取得客观缓解（2例CR，10例PR；ORR为46%），覆盖6种不同类型肿瘤，总结见下表。相反，在23例非BRAF V600突变的患者中，仅1例取得了PR（ORR为4%，变异类型为CUX1-BRAF融合）。未观察到客观缓解的BRAF变异类型包括：K601E，G464V，G469A，G496A，N581S，G466V，G596R，G606E，L597Q，P731T，内含子9重排，内含子10重排，MACF1-和MASFL-BRAF融合。在BRAF V600E突变的患者中，NSCLC是最主要的肿瘤类型，共14例患者，其中6例患者取得客观缓解（1例CR，5例PR，2例为SD>120天；ORR为43%），见下图2D，中位DOR位5个月。

Hedgehog通路活化或EGFR突变的患者：

共入组21例Hedgehog通路活化的患者（PTCH1突变的患者18例，SMO突变的患者3例），其中3例患者接受vismodegib治疗后取得PR（1例原发灶不明，1例为皮肤鳞癌，1例为唾液腺癌），这3例患者均为PTCH-1突变的患者。共入组9例EGFR突变的患者，其中1例取得PR（尿道腺癌）。

结论和讨论

MyPathway研究旨在含有HER2，BRAF，EGFR或Hedgehog通路活化的肿瘤患者中评估相应靶向治疗药物的疗效。从最初入组的230例患者的疗效数据来看，所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效，覆盖了14种不同类型的肿瘤，超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者，本次报道的数据，证实了这一研究的可行性以及篮子试验设计的潜在价值，为其他研究的设计提供参考。初步的研究结果提示，这4种获批的靶向治疗药物，在合并特定分子变异的其他类型肿瘤中也可以取得一定的疗效，如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于HER2活化/过表达的结直肠癌，膀胱癌，胆道癌和唾液腺癌；vemurafenib用于BRAF V600E突变的NSCLC。目前，Mypathway研究还在继续，其他后续研究的结果。

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J Clin Oncol：转移性结直肠癌诱导治疗后的无化疗间期，是否应该采用贝伐珠单抗维持？

维持治疗是晚期结直肠癌的研究热点，既往的研究显示，在一线采用伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案后，贝伐珠单抗维持治疗并不能延长患者的OS。近日，发表在《JCO》上的研究，探索了在一线采用伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，再采用贝伐珠单抗维持是否可以延长肿瘤控制时间。

背景

化疗的应用显着改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后。一线使用伊立替康+5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗治疗，可以进一步延长mCRC患者的总生存，目前，这一方案已经推荐作为标准一线治疗。然而，一线联合化疗的使用时长一是存在争议，延长治疗需要平衡疗效和毒性。因此，在奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗研究中，引入了无化疗间期（chemotherapy free intervals，CFI）的概念。近年来，一些研究对比了在诱导化疗后，单独采用贝伐珠单抗维持或贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶维持两种方案。然而，这些研究多采用奥沙利铂为基础的诱导化疗方案，仅一项研究中，纳入了部分患者采用伊立替康为基础的化疗方案。这些研究的主要研究终点各有不同，但均未观察到总生存获益。

单独采用贝伐珠单抗维持治疗是一个有吸引力的治疗方案，因为患者的耐受性较好。然而，既往采用贝伐珠单抗单药维持治疗的研究结果不尽相同。其中一项研究显示，对比至治疗失败时间，贝伐珠单抗维持治疗不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶；然而，对比不采用维持治疗的患者，贝伐珠单抗维持治疗并没有改善至治疗失败时间。另一项研究，对比了单独采用贝伐珠单抗维持治疗的PFS和继续采用诱导化疗的PFS，结果显示，贝伐珠单抗维持治疗组不劣于继续采用诱导化疗组。此外，另一项研究显示，在一线采用伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案后，贝伐珠单抗维持治疗并不能带来任何的生存获益。这一随机III期临床试验PRODIGE 9研究旨在对比，在一线采用伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，继续采用贝伐珠单抗维持或没有维持治疗在肿瘤控制时间（tumor control duration，TCD）上是否有差异。

方法

这是一项开放，随机，多中心的III期研究，在法国66个研究中心进行。研究入组了组织学确诊的，不可切除的mCRC患者，WHO评分？2分，预计生存期？3个月，在晚期阶段未接受过化疗和抗血管生成治疗。患者随机分配至两组，一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期采用贝伐珠单抗维持治疗（维持治疗组）；另一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期未采用任何治疗（观察组）。分层因素包括：研究中心，既往是否切除过原发肿瘤和K¨ohne scoring（低 vs 中等 vs 高）。

诱导治疗为12个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗（5 mg/kg，q2w），每8周进行一次影像学评估。在诱导治疗后，疾病稳定或缓解的患者，分别接受贝伐珠单抗单药维持治疗（5 mg/kg，q2w，维持治疗组）或未接受抗肿瘤治疗（观察组）。如果患者在无化疗间期进展，则重新使用8个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗治疗，在8个周期治疗后，如果肿瘤得到控制，则进入另一个无化疗前期，仍然采用之前的方案，维持治疗组给予贝伐珠单抗维持治疗，观察组未接受抗肿瘤治疗。重复使用这一治疗测量，直至患者在化疗期出现进展。主要研究终点为肿瘤控制时间，定义为随机至患者在化疗期进展的时间。次要研究终点为PFS，定义为随机至第一次进展或死亡的时间；至治疗失败时间，定义为随机至根据方案规定停止治疗的时间。

结果

2010年3月至2013年7月，共494例患者参与随机，至接受了FOLFIRI+贝伐珠单抗诱导治疗后，至无化疗间期分别给予贝伐珠单抗维持治疗（n=247）或观察（n=247）。研究入组流程图如下图1. 截至2014年3月，203例患者达到研究终点，进行中期分析。结果显示，维持治疗组并没有显着延长肿瘤控制时间，然而中期分析时，研究已完成入组，因此中期分析结果对研究入组没有影响。两组患者的基线特征均衡，维持治疗组和观察组的中位随机时间分别为51.2个月和54.9个月。在诱导治疗期，85例（17%）患者出现疾病进展或死亡，其中维持治疗组39例（15.9%），观察组46例（18.9%）。在诱导化疗期间没有进展，而在无化疗间期进展，并接受下一次诱导化疗的患者占64.7%，维持治疗组和观察组分别为60.2%和69.5%。维持治疗组和观察组分别有82例和60例患者在第一次诱导化疗后和无化疗间期没有进展，但未开始第二次诱导治疗。两组患者中，接受第二次诱导治疗患者比例无统计学差异，但观察组患者在数字上更高（见下表）。接受诱导化疗总的周期数，维持治疗组和观察组分别未13个周期和16个周期。

两组患者的中位肿瘤控制时间均为15个月，差异无统计学意义，HR=1.07；95%CI：0.85-1.34；P=0.57，见下图2A。维持治疗组和观察组的中位PFS分别位9.2个月和8.9个月，亦无统计学差异，HR=0.91；95%CI：0.76-1.09；P=0.316，见下图2B。12个月无进展生存率，两组分别为30.2%和21.01%。中位至治疗失败时间，维持治疗组和观察组分别为11.1个月和12.1个月，HR=1.17；95%CI，0.97-1.40；P=0.092. 第一次中位无化疗间期，两组分别为4.1个月和4.2个月。维持治疗组和观察组总的中位无化疗间期分别为4.9个月和5.5个月；然而在至少经历2次无化疗间期的患者中，总的中位无化疗间期分别为8.6个月和10.7个月。两组患者总的中位OS分别为21.7个月和22个月，两组无统计学差异，HR=1.07；95%CI 0.88-1.29；P=0.500，见下图C。两组患者的ORR对比，维持治疗组和观察组分别为53%和56.5%。

遵循研究方案治疗的患者共261例（占总体入组人群的53%），在这些患者中，中位肿瘤控制时间分别为17.8个月和23.3个月，HR=1.16；95%CI：0.86-1.57；P=0.339；中位PFS分别位9.9个月和9.5个月，HR=0.89；95%CI：0.70-1.13；P=0.339；第一次的中位无化疗间期两组均为4.3个月；中位OS两组分别位27.6个月和28.5个月（HR=1.11；95%CI：0.86-1.45；P=0.424）。

多因素Cox分析显示，女性，WHO评分2和原发肿瘤未切除等因素与更短的肿瘤控制时间有关。WHO评分2，原发肿瘤未切除，年龄>65岁与更短的OS相关，总结见下表。亚组分析显示，未发现可以从贝伐珠单抗维持治疗中获益的亚组。

结论和讨论

PRODIGE 9研究评估了在诱导化疗后使用贝伐珠单抗维持或单纯观察，对肿瘤控制时间的影响。本研究是第一个在大样本量的，接受以伊立替康为基础化疗的mCRC患者中，评估贝伐珠单抗维持治疗是否可以延长肿瘤控制时间。然而本研究未观察到两个治疗组的肿瘤控制时间均较预期更长，并没有显着差异。后续研究需要进一步探索真正能够从维持治疗中获益的亚组。

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J Clin Oncol：宫颈癌发生风险增加：罪魁祸首竟是超重？

有研究显示肥胖与宫颈癌发生率和死亡率增加相关，但却没有研究分析肥胖对宫颈癌筛查的影响。有假说认为即便是先进的筛查方法，体重增加也可能会减少发现宫颈癌前病变的几率，进而增加宫颈癌发生风险。

根据这一假说，美国的Clarke教授开展了一项回顾性研究，文章发表在JCO杂志，结果显示超重和肥胖女性宫颈癌发生风险增加，可能源于宫颈癌前病变诊断不充分，因此需改善筛检技术和设备，确保发现超重女性宫颈异常并进行充分的标本采集，这样才可能减低宫颈癌发生率。

这是一项回顾性队列研究，共纳入944，227例30-64岁女性，均接受过细胞学和乳头瘤病毒（HPV）DNA检测，BMI分作正常（＜25kg/ m2），超重（25-30kg/m2）和肥胖（≥30kg/ m2），研究评估了不同BMI女性5年累积宫颈癌前病变和宫颈癌发生风险，结果显示BMI增加女性宫颈癌前病变风险减低，但宫颈癌发生风险增加，尤其是肥胖女性的癌前病变风险最低，宫颈癌的发生风险却最高，不同年龄亚组、HPV状态和组织学亚型的分析结果一致。总之常规进行宫颈癌筛查时，约20%的宫颈癌发生应归因于超重或肥胖导致的筛查敏感性下降引起的癌前病变诊断不充分。

这项研究表明超重和肥胖女性发生宫颈癌的风险更高，但癌前病变风险却减低，而且年龄、种族、HPV状态和组织学亚型均对结果无影响。然而事实是任何增加宫颈癌风险的因素也会增加宫颈癌前病变的风险，癌前病变风险减低势必会减少宫颈癌发生风险，这一点在BMI增加的女性中却得出了自相矛盾的结果，即宫颈癌前病变风险下降，而宫颈癌风险却上升。

迄今为止BMI对宫颈癌发生风险的作用仍未很好诠释，几项前瞻性研究显示肥胖与宫颈癌发生率和死亡率增加相关，但也有研究显示无此关联，更重要的是多数研究中并无筛查信息，也未单独分析癌前病变结果。只有一项研究报道HPV阳性女性肥胖与癌前病变的关系，结果与这项研究相似，CIN2/3（宫颈上皮内瘤变）风险下降，但宫颈癌风险增加。既往一直认为宫颈癌

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2019-05-25 minlingfeng

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2018-07-23 神功盖世

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2018-07-23 sunfeifeiyang

学习

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2018-07-22 GZphD9

不错，学习了

93 0
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2018-07-22 kafei

学习了谢谢

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2018-07-22 phoebeyan520

好好好，学习了

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2018-07-22 phoebeyan520

好好好，学习了

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2018-07-22 phoebeyan520

好好好，学习了

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2018-07-22 liumin1987

好，学习学习。

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2018-07-21 329523732

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