年终盘点：2019年消化领域重磅级亮点研究成果丨梅斯医述评
2019-12-23 小M MedSci原创
回望2019年，消化领域涌现出哪些非常有临床意义的重要研究，小M带你一起来梳理一下！
【1】NEJM：贲门失弛缓症的手术治疗
NEJM, 5 December 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1905380
食道气囊扩张术和腹腔镜贲门肌层切开术（LHM）是治疗贲门失弛缓症（idiopathic achalasia）的有效方法。经口内镜下肌切开术（POEM）是一种微创治疗方法，早期研究效果显著。近日研究人员开展多中心随机试验，比较POEM与LHM在症状性贲门失弛缓症中的应用。
用于治疗贲门失弛缓症的POEM和LHM
研究人员将221例症状性贲门失弛缓症（symptomatic achalasia）患者随机分为POEM组(112例)或LHM联合Dor式胃底折叠术组(109例)。随访2年临床成功率：POEM组为83.0%，LHM组为81.7%(差异1.4个百分点，非劣效性P=0.007)。严重不良事件发生率：POEM组2.7%，LHM组7.3%。通过测量食管下括约肌完整松弛压（IRP），研究人员发现从基线到随访24个月的食管功能改善情况在治疗组间无显著性差异，胃肠道生活质量指数评分无显著差异。随访3个月时经内镜检查，POEM组57%和LHM组20%有反流性食管炎，24个月时相应百分比分别为44%和29%。
研究发现，在2年内，POEM在控制贲门失弛缓症的症状方面并不劣于LHM联合DOR式胃底折叠术。胃食管反流在接受POEM治疗的患者中更常见。
【2】NEJM：胃底折叠术治疗PPI难治性胃食管反流
NEJM, 17 October 2019, doi:10.1056/NEJMoa1811424
质子泵抑制剂PPI治疗后仍存在持续烧心症状是一个常见的临床问题，可能有多种潜在的原因，抑制反流药物(如巴氯芬)、抗反流手术以控制胃食管反流或用神经调节剂(如地昔帕明)抑制内脏超敏反应是潜在的治疗手段。
因PPI-难治性胃灼热而至退伍军人事务(VA)中心胃肠道门诊就诊的患者参与研究，患者持续2周口服奥美拉唑20 mg bid，研究人员对有持续烧心症状的患者进行内镜、食管活检、食管测压和多通道腔内阻抗-pH监测。对于反流相关的胃灼热患者，随机进行手术治疗(腹腔镜下Nissen式胃底折叠术)、药物治疗(奥美拉唑+巴氯芬，并根据症状增加地昔帕明)或对照治疗(奥美拉唑+安慰剂)。研究的主要终点是治疗成功，即胃食管反流病(GERD)生活质量评分在1年内下降50%或更多。
研究共纳入366名患者，平均年龄48.5岁。随机化前排除288例患者：42例在2周奥美拉唑试验中症状有缓解，70例未完成试验程序，54例因其他原因被排除，23例为非GERD疾病，99例有功能性烧心。剩余78名患者随机分组，手术治疗成功率（18/27，67%）显著高于药物治疗（7/25，28%）或安慰剂组(3/26，12%)。
研究结果显示，在高度选择的亚组中，手术治疗优于药物治疗。
【3】Nature：噬菌体疗法有望治疗酒精性肝病
Nature, Published online: 13 November 2019, doi:10.1038/s41586-019-1742-x.
在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校的Bernd Schnabl博士及其团队发现肝细胞受到溶细胞素（cytolysin）的伤害，溶细胞素是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一种毒素，粪肠球菌在健康的人体肠道中通常很少见。他们还发现相比于健康人，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）患者的肠道中产生溶细胞素的粪肠球菌含量更高。粪肠球菌越多，患者的肝脏疾病就越严重。肠球菌占酒精性肝病患者的粪便细菌的比例超过5%，而在健康人或酒精滥用（alcoholic use disorder）患者的粪便细菌中几乎没有肠球菌。大约80％的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，30％的患者呈溶细胞素阳性。
在这张伪彩色显微照片中，一个噬菌体(橙色)附着在一个细菌细胞的细胞膜上(蓝色)，图片来自UC San Diego Health Sciences
此外，Schnabl团队发现在溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者中有近90％在入院180天内死亡，而在溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者中，这一比例为大约4％。基于这一发现，在酒精性肝炎患者的粪便中检测到溶细胞素编码基因可能是预测肝脏疾病严重程度和死亡风险的一种很好的生物标志物。有朝一日，人们也许能够根据患者的溶细胞素水平选择患者进行个性化治疗。
接下来，Schnabl团队将来自溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到了小鼠身上。携带溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠进展为更严重的酒精诱导的肝病，并且它们的存活率低于没有溶细胞素的小鼠。
为了研究噬菌体疗法的潜力，这些研究人员从污水中分离出四种不同的噬菌体，这些噬菌体特异性地攻击产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用这些噬菌体对小鼠进行治疗时，产生溶细胞素的粪肠球菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或不产生溶细胞素的粪肠球菌的对照噬菌体则不会产生这种效果。
【4】NEJM：肠内喂养与早产儿神经发育障碍无关
NEJM, 10 October 2019, doi:10.1056/NEJMoa1816654
观察研究数据显示，早产儿肠内喂养量的缓慢增加与坏死性小肠结肠炎的风险降低以及迟发性败血症的风险增加相关。近日研究人员就肠内喂养量增加速度与神经发育不良之间的关系进行了研究。
研究人员将极早产儿或极低出生体重儿随机分配至每天奶增量为30毫升每日每公斤体重(快速增加组)或18毫升每日每公斤(缓慢增加组)两组。研究的主要终点为24个月无中度或重度神经发育障碍情况下存活。次要结果包括证实或怀疑迟发性败血症，坏死性小肠结肠炎和脑瘫。
1224名早产儿分配至快速增加组，1246名早产儿分配至缓慢增加组。802名快速增加组以及848名缓慢增加组早产儿达到主要终点（65.5% vs 68.1%，rr=0.96）。414名快速增加组以及434名缓慢增加组早产儿发生迟发性败血症（29.8 %vs 31.1%，rr=0.96），70名快速增加组以及78名缓慢增加组早产儿发生坏死性小肠结肠炎（5.0% vs 5.6%，rr=0.88）。结果表明极早产儿或极低出生体重儿肠内喂养量增加速度与神经发育障碍无显著相关性。
BMJ, 2 October 2019,doi:10.1136/bmj.l5383
近日研究人员公布了MISCAN-Colon临床研究结果，该研究为期15年，考察不同结肠癌筛查方案的风险收益。
研究在挪威开展，纳入50-79岁受试者，接受4种结肠癌筛查方案：两年或一年一次的粪便免疫化学试验(FIT)、单次乙状结肠镜、单次结肠镜检查。研究的主要终点为15年随访期间结直肠癌的死亡率、发病率、负担和危害。
结肠癌筛选策略
15年间，50-79岁人群，接受每年一次FIT或单次结肠镜检查后的结肠癌风险为3%，每1000患者结肠癌死亡减少6例，单次乙状结肠镜或每2年1次FIT减少每1000患者结肠癌死亡5例。结肠镜、乙状结肠镜、每年FIT减少每1000参与者结肠癌事件的次数分别为10，8和4次，每2年FIT减少1次。严重伤害事件最低的为每2年FIT，每1000参与者为3次，最高为结肠镜的5次，年龄越高，参与者受到伤害的风险增加。
研究认为，在15年内，四种结肠癌筛查方案对降低结肠癌死亡率的效果相近，相比于粪便免疫化学试验，肠镜等影像学方案对降低结肠癌事件风险的效果更为显著。
【6】NEJM：Vedolizumab vs 阿达木单抗治疗中重度溃疡性结肠炎
NEJM, 26 September 2019, doi:10.1056/NEJMoa1905725
生物制剂在溃疡性结肠炎患者中得到了广泛的应用。
近日研究人员开展3b期临床研究，比较了Vedolizumab和阿达木单抗对中重度活动期溃疡性结肠炎成年患者的疗效。有25%的患者曾接触过阿达木单抗以外的肿瘤坏死因子抑制剂。患者随机在第1天和第2、6、14、22、30、38和46周接受300毫克vedolizumab或皮下注射40毫克阿达木单抗，第1周总剂量为160毫克，第2周为80毫克，第2周为每2周40毫克，直到第50周。研究的主要终点是在52周临床缓解(Mayo评分≤2)。
共有769例患者参与研究，并至少接受一剂vedolizumab (383例)或阿达木单抗 (386例)。在第52周，与阿达木单抗组相比，vedolizumab组的临床缓解率更高（31.3% vs 22.5%；差异：8.8%），内镜改善率也更高（39.7% vs 27.7%；差异，11.9%）。无糖皮质激素临床缓解率：vedolizumab组为12.6%，阿达木单抗组为21.8%(差异，-9.3%)。Vedolizumab和阿达木单抗暴露后的感染率分别为每100例患者23.4例和34.6例，而严重感染的发生率为每100例患者每年1.6例和2.2例。
研究认为，对于中重度活动性溃疡性结肠炎患者，Vedolizumab在取得临床缓解和内镜改善方面优于阿达木单抗。
【7】NEJM：Ustekinumab用于中重度溃疡性结肠炎
NEJM, 26 September 2019, doi:10.1056/NEJMoa1900750
白细胞介素-12和白细胞介素-23的P40亚单位的拮抗剂Ustekinumab作为诱导和维持手段治疗溃疡性结肠炎的疗效尚不清楚。
近日研究人员评价了Ustekinumab作为8周诱导治疗和44周维持治疗在中重度溃疡性结肠炎患者中的疗效。总共961名患者随机接受静脉注射诱导剂量Ustekinumab(130毫克，n=320）或体重范围剂量(接近每公斤体重6毫克计，n=322)或安慰剂(n=319)。在静脉注射ustekinumab后8周对诱导治疗有反应的患者，随机接受皮下注射90毫克ustekinumab(每12周一次，n=172)或每8周(n=176)或安慰剂(175例)。诱导试验(第8周)和维持试验(第44周)的主要终点是临床缓解(定义为在Mayo量表上的总分≤2)。
在接受剂量为130毫克（15.6%）或每公斤6毫克（15.5%）ustekinumab静脉注射的患者中，第8周有临床缓解的患者的百分比显著高于接受安慰剂的患者（5.3%）。在对ustekinumab诱导疗法有反应并接受第二次随机化治疗的患者中，每12周（38.4%）或每8周（43.8%）服用90mg ustekinumab的患者中，44周临床缓解患者的百分比显著高于安慰剂组（24.0%）。ustekinumab的严重不良事件发生率与安慰剂相似。在52周的暴露中，接受ustekinumab治疗的825例患者中，有两例死亡（急性呼吸窘迫综合征和食管静脉曲张出血），7例癌症（1例前列腺癌、1例结肠癌、1例肾乳头状癌、1例直肠癌和3例非黑色素瘤皮肤癌），在319例接受安慰剂治疗的患者中，没有死亡但有1例癌症（睾丸癌）。
研究认为Ustekinumab比安慰剂更有效地诱导和维持中度至重度溃疡性结肠炎患者的临床缓解。
【8】Nat Biotechnol：新技术可将人类肝脏在体外保存的时间增加至27小时
Nature Biotechnology, Published online: 9 September 2019, doi:10.1038/s41587-019-0223-y
在一项新的研究中，研究人员开发出一种在不冷冻的情形下将人类供者肝脏过冷（super-cooling）至零度以下的新方法，它能够使得供者器官在供者运输到受者的过程中保持安全和可行的时间增加了两倍。这一进展可能极大地扩大用于移植的健康肝脏的可用性，提高器官利用率，并减少采购和移植团队经受的一些时间压力。
目前，人类供者肝脏在4～8℃下保存在保存液中，仅在体外存放大约9小时，在此之后，这种器官会遭受不可挽回的损坏而不得不被丢弃。在更冷的零度以下的温度下，肝脏可以存活更长时间；但是这种冷冻会造成严重损伤。这类似于可以对皮肤和四肢造成损伤的深度冻伤，这就使得器官不能用于移植。
他们将人类肝脏“过冷”到-6℃而不会对肝脏组织造成损伤，从而将保存时间从几小时延长到几天。在过冷之前，利用机器灌注提供的保存混合液对人类肝脏进行处理，使得它们免受冷冻带来的损伤。机器灌注是另一种用于改善器官移植的技术。这种灌注确保保存液均匀地分布在整个器官中。人类肝脏随后就可在-4℃下进行运输，在移植现场，机器灌注再次用于小心地加热肝脏并让它们从假死状态中恢复过来。通过使用这种技术，这些研究人员能够将人类肝脏在体外的保存时间延长到27小时，这足以使得捐赠的器官几乎被运送到美国的任何地方，甚至美国以外的地方。
【9】JAMA：5岁前麸质摄入量与高遗传风险儿童乳糜泻风险
JAMA, 13 August 2019, doi:10.1001/jama.2019.10329
儿童时期的高麸质摄入与乳糜泻相关，近日研究人员考察了在遗传高危儿童中控制麸质摄入量对乳糜泻的影响。
研究招募了6605名携带HLA抗原基因的儿童，在6、9和12个月收集3天食物记录，估计麸质摄入量，此后每半年一次，直到5岁。研究的主要结果是自身免疫性乳糜泻，定义为连续2次血清组织型转谷氨酰胺酶抗体阳性。次要终点是经肠活检或组织型转谷氨酰胺酶抗体持续高水平证实的乳糜泻。
图片来自JAMA, doi:10.1001/jama.2019.10329。
在6605名儿童中，1216名(18%)发展为自身免疫性乳糜泻，447人(7%)确诊乳糜泻。2-3岁时两个终点的发生率均达到峰值。麸质摄入量每增加1g/d与自身免疫性乳糜泻风险较高相关（HR=1.30，谷物摄入量比参考量高1-g/d的绝对风险为34.2%；绝对风险差异为6.1%)。麸质摄入量每增加1g/d与乳糜泻风险相关（HR=1.50，谷物摄入量比参考量高1-g/d的绝对风险为27.9%；绝对风险差异为7.2%)。
研究发现，5岁前麸质摄入量与遗传易患儿童自身免疫性乳糜泻风险增加相关。
【10】Science：揭示T细胞通过调节肠道菌群阻止变胖
Science, 26 July 2019, doi:10.1126/science.aat9351
肠道菌群是调节哺乳动物代谢的关键因素。宿主免疫系统能够部分地通过免疫球蛋白A（IgA）抗体塑造肠道微生物组。
Petersen等人报道辅助性滤泡T细胞发育和IgA产生存在缺陷的小鼠随着年龄的增长表现出代谢综合征的特征。与对照小鼠相比，这些小鼠体重增加，积累更多脂肪，具有更强的胰岛素抵抗性。这些小鼠中的IgA不适当地靶向梭菌属（Clostridia）物种，并允许脱硫弧菌（Desulfovibrio）的生长。通过调节CD36表达，梭菌抑制宿主脂质吸收和脱硫弧菌增强宿主脂质吸收。更好地了解调节脂质吸收的微生物产物可能为未来的肥胖和代谢疾病疗法打开大门。
【11】Gut：酸奶为何仅降低男性患肠癌的风险？
Gut, first online: 17 June 2019, doi:10.1136/gutjnl-2019-318374.
先前发表的研究表明，多吃酸奶可以通过改变肠道细菌的种类和数量来降低患肠癌的风险。但目前还不清楚酸奶的摄入是否与癌前组织（即腺瘤）的生长风险较低有关。
酸奶，图片来自Wikipedia
因此，研究人员研究了32606名参与健康专业随访研究的男性和55743名参与护士健康研究的女性的饮食和随后不同类型腺瘤的发展情况。在1986年至2012年期间，所有的研究参与者都接受了肠镜检查--这是一种让临床医生能够观察肠道内壁的检查。每四年，他们都会提供关于生活方式和饮食的详细信息，包括他们吃了多少酸奶。在研究期间，男性出现了5811个腺瘤，女性有8116个。
与不吃酸奶的男性相比，每周吃两份或两份以上酸奶的男性患传统腺瘤的几率要低19%。对于那些极有可能癌变的腺瘤，以及那些位于结肠而非直肠的腺瘤，风险降低的程度甚至更大(26%)。在女性中，酸奶摄入量与腺瘤发展之间没有明显的联系。
这是一项观察性研究，因此无法确定出现这些现象的原因。研究人员表示还需要进一步的研究来证实这些发现，并揭示其中涉及的生物学问题。研究人员表示活酸奶中常见的两种细菌--牛乳杆菌和嗜热链球菌--可能会降低肠道中致癌化学物质的数量。他们补充说，结肠中腺瘤生长的更强的联系可能部分是由于这部分肠道的酸度较低，使其成为这些细菌更适宜的环境。
【12】JAMA：腹腔镜远端胃切除术治疗局部进展期胃癌的效果并不劣于开腹远端胃切除术
JAMA, 28 May 2019, doi:10.1001/jama.2019.5359
就治疗早期胃癌而言，腹腔镜远端胃切除术（laparoscopic distal gastrectomy）被认为是一种比传统开腹远端胃切除术（open distal gastrectomy）更有效的方法。然而，它对于局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer）的疗效仍不确定。
在一项新的临床研究中，我国南方医科大学南方医院李国新教授及其团队比较了局部进展期胃癌患者在接受腹腔镜远端胃切除术或开腹远端胃切除术治疗后的3年无病生存率。这项临床研究是一项在中国的14个中心进行的非劣效、开放标签、随机临床试验。从2012年9月至2014年12月，共纳入1056名符合临床条件的患有T2、T3或T4a期胃癌但无肿大淋巴结或远处转移的患者。最终随访时间为2017年12月31日。
这些患者在按照部位、年龄、癌症分期和组织学特征进行分层后按1：1的比例随机分组，分别进行腹腔镜远端胃切除术（n=528）或开腹远端胃切除术（n=528），此外，还接受D2淋巴结切除术。主要终点是3年无病生存率，非劣效性界值（noninferiority margin）为-10％。对作为次要终点的3年总生存率和复发模式进行优效性（superiority）测试。
图片来自JAMA, 28 May 2019, doi:10.1001/jama.2019.5359
临床研究结果表明在这1056名患者中，1039人（98.4％；平均年龄56.2岁；313名[30.1％]女性）接受了手术（腹腔镜远端胃切除术[n = 519]与开腹远端胃切除术[n = 520]），999人（94.6％）完成了这项临床研究。腹腔镜远端胃切除术组的3年无病生存率76.5％，开腹远端胃切除术组为77.8％，绝对差为-1.3％，且单侧97.5％CI为-6.5％至∞，未越过预先设定的非劣效性界值。3年总生存率（腹腔镜远端胃切除术vs开腹远端胃切除术：83.1％vs 85.2％；调整后的危险比，1.19；95％CI，0.87至1.64；P = .28）和3年累计复发率（腹腔镜远端胃切除术vs开腹远端胃切除术：18.8% vs 16.5%；18.8％vs 16.5％；亚危险比，1.15；95％CI，0.86至1.54；P = 0.35）在这两组之间没有显著差异。结果表明术前临床分期为局部进展期胃癌的患者中，相比于开腹远端胃切除术，腹腔镜远端胃切除术在3年无病生存率方面并不存在劣势。
【13】Lancet：多西紫杉醇3D疗法（FLOT）治疗晚期可切除胃癌
Lancet, 11 May 2019, doi:10.1016/S0140-6736(18)32557-1
多西紫杉醇为基础的化疗是治疗转移性胃和胃食管交界癌的有效手段，近日研究人员考察了多西紫杉醇三联疗法 (FLOT，氟尿嘧啶+亚叶酸、奥沙利铂和多西紫杉醇)对局部晚期可切除肿瘤患者围手术期治疗的效果。
716名经组织学证实的晚期、临床分期CT 2或以上，和或淋巴结阳性(CN+)患者参与研究，一部分患者在术前以及术后分别接受3轮，每轮3周的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨 (ECF/ECX；对照组)，另外的患者在术前以及术后分别接受4轮，每轮4周的FLOT治疗。研究的主要重点为总生存期。与ECF/ECX组相比，FlOT组总生存率提高(HR=0.77)，中位总生存期为50 vs 35个月。两组患者发生严重不良事件(包括手术住院期间发生的不良事件)的数量相似(ECF/ECX组96例[27%]，FLOT组97例[27%])，两组各有2例中毒死亡。94例(26%)ECF/ECX患者出现毒性住院，FLOT组89例(25%)。
【14】Lancet：标准化儿科溃疡性结肠炎治疗疗效的临床和生物学预测指标
Lancet, 27 April 2019, doi:10.1016/S0140-6736(18)32592-3
由于缺乏循证证据，儿童溃疡性结肠炎的治疗方案仍存在较大争议，临床预处理、转录组学分析和微生物因素均是预测疾病的发展的潜在因素。
在一项新的临床研究中，4-17岁患有新发溃疡性结肠炎患儿，先接受标准的美沙拉嗪或皮质类固醇治疗，预先确定的标准升级方案为免疫调节剂（比如，巯嘌呤类药物）或抗肿瘤坏死因子-α（TNFα）治疗。研究人员在治疗前用RNA测序来定义直肠基因表达，用16S测序来表征直肠和粪便微生物群。主要终点是第52周，美沙拉嗪单药，无皮质类固醇或其他升级疗法，实现的临床缓解。
图片来自Wikipedia Commons
428名患者开始接受药物治疗，90%完成了研究。400名受试者中有150人(38%)在52周实现无皮质类固醇缓解，其中147人(98%)服用美沙拉嗪，3人(2%)未服用服药。400例中有74例（19%）升级为单独免疫调节剂，123例（31%）接受抗TNFα治疗，25例（6%）接受结肠切除术。低基线临床严重程度、高基线血红蛋白和4周临床缓解与52周无皮质类固醇缓解相关(n=386，AUC=0.70，特异性77%)。基线严重程度和前4周缓解，在另外274名新诊断的溃疡性结肠炎儿童独立队列中得到验证。经临床预测因素调整后，出现抗菌肽基因特征(OR=0.57)、疣微菌科(OR=1.43)和萨特菌(OR=0.81)高丰度与第52周无皮质类固醇缓解独立相关。
由此可见，基线疾病程度和4周治疗反应是预测52周美沙拉嗪单药治疗新发溃疡性结肠炎患儿疗效的重要指标。
【15】Lancet：英夫利昔单抗类似物CT-P13对克罗恩病疗效研究
Lancet, 27 April 2019, doi:10.1016/S0140-6736(18)32196-2
在与英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎和类风湿关节炎的临床对照研究后，英夫利昔单抗生物类似物CT-P13被批准用于克罗恩病。近期一项新的临床研究探讨了CT-P13在克罗恩病治疗过程中，与英夫利昔单抗的疗效差异。
在这项随机、多中心、双盲、III期非劣效性研究中，对非生物治疗无反应或不耐受的活动性克罗恩病患者参与，随机接受CT-P13-CT-P13、英利昔单抗-CT-P13、CT-P13-英利昔单抗或英利昔单抗-英利昔单抗，在第30周接受药物轮换。患者在第0、2、6周接受5 mg/kg CT-P13或英夫利昔单抗治疗，然后每8周接受一次，直至第54周。主要终点是从基线到第6周，克罗恩病活动指数（CDAI）下降70%或以上的患者比例。非劣效性界限设置为20%。
111人随机被分配到CT-P13组（56人被分配到CT-P13-CT-P13组，55人被分配到CT-P13-英夫利昔单抗组），109人被分配到英夫利昔单抗组（54人被分配到英夫利昔单抗-英夫利昔单抗组，55人被分配到英夫利昔单抗- CT-P13组）。CT-P13组在第6周的CDAI-70应答率与英夫利昔单抗组相似，分别为CT-P13组111人中有77人（69.4%）vs英夫利昔单抗组109人中有81人（74.3%），达到非劣性。在整个研究期间，147名(67%)患者至少经历了一次治疗相关的紧急不良事件（CT-P13-CT-P13组36人，CT-P13-英夫利昔单抗组34人，英夫利昔单抗-英夫利昔单抗组37人，英夫利昔单抗- CT-P13组40人）。
由此可见，对于活动性克罗恩病患者，英夫利昔单抗类似物CT-P13的疗效不劣于英夫利昔单抗。
【16】NEJM：先天性巨结肠病分子遗传解剖学与风险分析
NEJM, 11 April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1706594
先天性巨结肠是一种发育性肠道神经系统疾病，是新生儿和婴儿肠梗阻最常见的原因。该疾病的遗传风险超过80%，包括与肠神经系统相关基因中罕见和常见的序列变异以及单基因和染色体综合征。
近日研究人员对190名先天性巨结肠患者样本进行基因分型和外显子测序，先前的研究认为DNA序列变异、大拷贝数变异和核型变异是致病性的，与先天性巨结肠病或其他神经发育障碍显著相关。
图片来自NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1706594
本次研究新确定了4个非编码元件中存在5个或5个以上与先天性巨结肠发病风险相关的变异体（患者vs对照组，48.4% vs 17.1%）。24个与肠神经嵴细胞发育相关的罕见基因编码变异中，7个是新发现的（患者vs对照组，34.7% vs 5.0%），并且与非编码变体相比，患者风险显著（OR=10.02）。罕见的大拷贝数变异（患者vs对照组，11.4% vs 0.2%）患者的疾病风险最高（OR=63.07）。在72.1%的患者中发现至少一个可识别的遗传危险因子，至少48.4%的患者在编码受体酪氨酸激酶(RET)的基因中存在结构或调节缺陷。不同变异人群的先天性巨结肠风险为1/18800至1/120。
研究发现，先天性巨结肠病起源于常见的非编码变异、罕见的编码变异和影响肠神经嵴细胞发育相关基因的拷贝数变异，不同基因型特异性风险差异67倍。
JAMA, 9 April 2019, doi:10.1001/jama.2019.2210
鉴于观察研究的积极结果，近日研究人员开展Amatasu随机临床研究，考察了维生素D（VD）补充对肿瘤患者辅助治疗的效果，以确定术后补充维生素D 3是否能全面提高消化道肿瘤患者的生存率。
Amatasu研究在日本开展，30-90岁的，I-III期食道至直肠消化道肿瘤患者参与，随机口服补充维生素D (2000 IU/d；n=251人)或安慰剂组(n=166人)。研究的主要终点是无进展生存期。次要终点是全因死亡和总存活期。根据患者基线血清25 (OH)D水平分为0-20 ng/ml、20-40 ng/ml和大于40 ng/ml这3个亚组。
417名患者参与研究(平均年龄66岁；男性66%；食管癌10%；胃癌42%；肠癌48%)，随访完成率为99.8%，平均随访时间为3.5年，最长随访时间为7.6年。维生素D 组50例患者(20%)出现复发，安慰剂组为43例 (26%)。VD组37名患者死亡 (15%)，安慰剂组25例(15%)。维生素D组5年无复发生存率为77%，安慰剂组为69%(复发或死亡危险度为0.76)。维生素D组与安慰剂组的5年生存率分别为82%和81%(死亡风险比值比为0.95)。在基线血清25(OH)D水平在20-40 ng/ml之间的患者中，维生素D组5年无复发生存率为85%，安慰剂组为71%(复发或死亡的HR：0.46)。维生素D组骨折3例(1.3%)，安慰剂组5例(3.4%)。维生素D组尿道结石2例(0.9%)，安慰剂组0例。
由此可见，对于消化道肿瘤患者中，与安慰剂相比，补充维生素D并没有显著改善5年生存率。
【18】JAMA：高剂量维生素D的摄入或会让转移性结直肠癌患者获益
JAMA, 9 April 2019, doi:10.1001/jama.2019.2402
近日，一项刊登在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自美国达纳-法伯癌症研究所的科学家们通过进行一项名为SUNSHINE的小型临床试验发现，在化疗过程中补充高剂量的维生素D或能通过减缓疾病的进展使转移性结直肠癌患者获益，这是研究人员完成的首个随机临床试验来分析维生素D补充疗法对恶性或转移性结直肠癌患者的效益。
维生素D2结构式，图片来自Wikipedia Commons
在这项名为SUNSHINE的临床试验中，研究者共招募了139名此前并未接受治疗的转移性结直肠癌患者，其中一组在标准化疗的基础上每日摄入包含4000IU维生素D的药片（维生素D高剂量摄入组），另一组则摄入400单位的维生素D（维生素D低剂量摄入组），在研究过程中所有患者都被询问是否额外服用其它维生素D或钙质补充剂。
在维生素D高剂量摄入组，患者在疾病恶化前平均寿命延迟了13个月，而低剂量组患者则平均延迟了11个月，此外，维生素D高剂量摄入组患者在为期22.9个月的研究中，其疾病进展或死亡的可能性会减少36%，这项临床试验中患者数量较少，因此研究者并不能确定摄入高剂量维生素D的患者的总体生存期是否得到改善。
在整个研究过程中，低剂量维生素D摄入组个体机体维生素D水平并未发生重要改变，而高剂量摄入组个体则很快就达到了维生素D的足够范围并能一直维持该水平。而且肥胖患者及机体肿瘤中携带KRAS突变的患者似乎会因高剂量摄入维生素D而获益较少，这就表明，特定亚群的患者可能还需要更高剂量的维生素D来抵御肿瘤。
【19】Lancet子刊：Glepaglutide治疗短肠综合征
Lancet Gastroenterology & Hepatology, 14 March 2019, doi:10.1016/S2468-1253(19)30077-9
短肠综合征患者餐后内源性胰高血糖素样肽-2(GLP-2)分泌减少，这是一种调节肠道功能的物质。近日研究人员评估了新型长效GLP-2类似物Glepaglutide对减少短肠综合征患者的排便量和提高肠道吸收能力的效果。
本次研究为II期临床研究，18-90岁的短肠综合征患者参与研究，其每日排泄量在1500克以上，随机接受6个剂量的Glepaglutide治疗(患者首先接受10 mg/天Glepaglutide治疗，持续3周，间隔4-8周后，再接受 1 mg/天Glepaglutide治疗，持续3周，其他剂量组患者的治疗方案分别为10 mg、 0.1 mg；1 mg、10 mg；1 mg、0.1 mg；0.1 mg、 10 mg和0.1 mg， 1 mg)。研究的主要终点为粪便排泄量变化。
18名患者参与研究，16名患者完成了试验。接受1mg和10mg Glepaglutide治疗患者调整后的平均粪便量每天减少了592 g和833 g，但0.1mg组患者疗效不显著。与治疗有关的常见不良事件包括，吻合口并发症13人(72%)、注射部位反应11人(61%)、外周水肿10人(56%)、恶心和腹痛各8人(44%)、多尿与疲劳各6人(33%)、腹胀、呕吐和头晕各5人(28%)、咳嗽和食欲减退各4人（22%）。0.1mg和10mg组分别有2名患者报告了与治疗相关的严重不良事件，包括腹痛、气孔梗阻、导管相关的脓毒症和不明原因的感染。在试验过程中没有病人死亡。
研究认为Glepaglutide耐受良好，短肠综合征患者接受1mg或10mg Glepaglutide与肠道吸收改善有关。
【20】JAMA：NUDT15突变与巯嘌呤类药物骨髓抑制
JAMA, 26 February 2019, doi:10.1001/jama.2019.0709
巯嘌呤类药物因其骨髓抑制副作用而应用受限，硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）药物遗传学试验仅能识别出25%的欧洲裔风险人群，而在东亚裔人群中，NUDT15突变与巯嘌呤导致的骨髓抑制相关(TIM)。如今，在一项新的临床试验中，研究人员针对NUDT15与欧洲裔炎症性肠病患者(IBD)TIM的相关性进行了考察。
图片来自JAMA, 26 February 2019, doi:10.1001/jama.2019.0709
这项研究招募了491名TIM患者以及679名巯嘌呤耐受患者，对这些患者进行全基因组关联研究(GWAS)和外显子关联研究 (EWAS)，验证队列包含73名TIM患者以及840名耐受人群。研究的主要终点为炎症性肠病患者出现巯嘌呤导致的骨髓抑制。
患者IBD平均确诊年龄31.0岁，其中602人为克罗恩病患者。GWAS显示TPMT（第6号染色体，rs11969064）与TIM相关（TIM人群30.5%，耐受人群16.4%，OR=2.3）。EWAS证实NUDT15框内缺失（第13号染色体，rs746071566）与TIM相关（TIM人群5.8%，耐受人群0.2%，OR=38.2），上述结果在验证队列中得到确证。NUDT15基因中任意3个编码序列突变导致TIM风险增加（27.3），与TPMT基因型和药物剂量无关。
综上所述，这项研究认为，对于欧洲裔炎症性肠病患者，NUDT15突变与巯嘌呤骨髓抑制副作用风险增加有关。
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