Cell：聚焦小胶质细胞中SYK依赖和非依赖途径在阿尔茨海默病中的作用

近日，来自美国华盛顿大学医学院病理学和免疫学系的Marco Colonna教授团队在Cell 杂志在线发表了题为“lTREM2 drives microglia response to amyloid-β via SYK-dependent and -independent paths”的研究，证明小胶质细胞通过激活TREM2介导的Syk和DAP10信号传导机制对Ab作出反应。在表达阿尔茨海默病相关人TREM2R47H等位基因的小鼠中，抗体介导的Syk激活拯救了小胶质细胞的激活。前几日，美国弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫学和神经胶质细胞中心JohnR.Lukens团队于2022年10月在Cell杂志发表文章“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”，文章指出SYK调节小胶质细胞的激活和功能，其功能受损与阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经退行性疾病模型的恶化有关。

SYK的编码基因为syk，于1991年从猪脾cDNA中克隆得到，编码的蛋白是非受体型酪氨酸激酶Src家族的一员，能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化，故被命名为脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase）。

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Cell：小胶质细胞导致阿尔茨海默病Aβ沉积加剧、神经病理加重和认知缺陷的新机制

附在Aβ斑块上的小胶质细胞会获得一种转录标记，即“疾病相关小胶质细胞”（DAM），其主要源于通过蛋白酪氨酸激酶SYK传递细胞内信号的TREM2-DAP12受体复合物。与高AD风险相关的人群TREM2 R47H变体不能通过SYK激活小胶质细胞。研究人员发现，SYK缺陷的小胶质细胞无法包裹Aβ斑块，这加速了大脑病理进展和行为缺陷。

作者首先测试Aβ积累是否会激活小胶质细胞中的SYK。5xFAD小鼠的小胶质细胞中SYK磷酸化增加，而SYK蛋白的总量没有变化。利用基因敲除技术在小胶质细胞中特异性地敲除Syk基因的表达后发现，SYK缺失致使小胶质细胞增生明显减少，密度显着降低，纤维状 Aβ沉积更多。

作者进一步研究证实，小胶质细胞中缺乏SYK与Aβ病理学、神经元损伤和行为缺陷的增加有关。SYK缺陷小鼠Aβ1–42沉积明显增加，神经元萎缩增加。水迷宫试验的结果证实小胶质细胞中SYK的缺乏加速了5xFAD小鼠的记忆障碍。高架迷宫测试发现SYK缺陷小鼠在开放臂中进入的次数明显增多，行走的距离也更长。因此得出结论，小胶质细胞中SYK的缺乏加剧了Aβ1–42的负荷和神经元的损伤，使行为缺陷恶化。

此外，作者发现SYK的缺乏导致AKT及其靶标NDRG1和GSK-3β的磷酸化减少，这与mTOR激活、蛋白质合成和细胞周期进展有关。SYK缺陷小鼠的小胶质细胞也有明显的线粒体质量下降。进一步的生化分析显示SYK缺陷小鼠存在代谢缺陷，并且自噬增加。同时，通过诱导已经出现抗体沉积和小胶质细胞增多症的小鼠敲除SYK基因，表明在疾病发作后，SYK是维持抗体斑块周围小胶质细胞聚集所必需的。

接下来，作者还分析了SYK缺乏对淀粉样蛋白病理过程中小胶质细胞转录组的影响。在SYK缺陷小鼠中发现TREM2+、CLEC7A+、CD11c+和CD74+小胶质细胞显著减少，而TMEM119+小胶质细胞增加。这些变化在抗体斑块附近的小胶质细胞中尤其明显，而SYK缺乏对抗体斑块远端的小胶质细胞影响很小。同时差异表达基因的GSEA表明，代谢途径受到SYK缺乏的高度影响。

在病理条件下，由SYK缺失导致的能量代谢受损显著性地影响小胶质细胞的活化，即在分子水平上，细胞不能够完全分化从而获得DAM，MHC II，IFN-R小胶质细胞基因表达的特征。然而，与缺乏TREM2相比，缺乏SYK并不影响小胶质细胞的增殖，并允许小胶质细胞较低程度地活化，获得部分DAM的特征。这表明TREM2可以独立于SYK部分激活小胶质细胞。

之前的研究显示，TREM2-DAP12复合物通过独立于 SYK 的途径调节ERK活化。作者也证实小胶质细胞表型诱导SYK缺乏与依赖TREM2-DAP12轴的任何信号无关。除DAP12外，TREM2还与BMDM中的跨膜接头DAP10结合，作者证实DAP10信号通路独立于SYK维持小胶质细胞增殖、代谢激活、存活和Aβ吞噬作用，这都是小胶质细胞完全激活所必需的。

作者还探究了以SYK作为激活标点，用于治疗AD的可能性。CLEC7A是一类直接募集并激活SYK的表面受体，并在神经变性过程中在小胶质细胞中上调。作者证实，对携带功能低下的TREM2R47H变体的5xFAD小鼠系统性给予激动性抗CLEC7A抗体，可促进SYK信号传导并改善小胶质细胞激活。

最后，作者挖掘了人类AD的SnRNA-seq数据，使用TREM2进行SYK和CLEC7A mRNA的表达比较，证实SYK和CLEC7A在AD的小胶质细胞中高表达。因此，小胶质细胞中的CLEC7A-SYK通路可能是治疗AD的潜在靶点。

总 结

综上所诉，这项研究首次验证了SYK和DAP10信号对小胶质细胞对淀粉样病理反应的影响，并提出了一种全新的CLEC7A治疗手段，对AD研究具有十分重要的应用价值。在此基础上，未来可对这些途径如何协调小胶质细胞的功能开展进一步的研究。