必看：2016年度PNAS杂志那些惊人的发现
2016-12-29 MedSci MedSci原创
2016年即将收尾，这一年PNAS杂志又有哪些惊人的医学发现？让我们一起来回顾总结，共同学习进步。
2016年即将收尾，这一年PNAS杂志又有哪些惊人的医学发现？让我们一起来回顾总结，共同学习进步。
【1】PNAS：重大临床意义！全身麻醉后立即苏醒的新方法
MIT和麻省总院的研究人员研究了人们恢复意识的机制，在患者全身麻醉后快速唤醒的疗法上又进了一步。相关论文发表在10月25日的PNAS上，研究人员指出：激活中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元在全身麻醉中产生积极的苏醒作用。
研究人员利用光遗传学技术选择性地激活麻醉小鼠VTA的多巴胺神经元。研究人员首先改造多巴胺神经元在小鼠VTA表达光敏感蛋白。然后，他们能够通过闪烁的蓝色激光激活这些特定的神经元。
被改造的小鼠置于一个稳定的麻醉剂剂量下，直到它们失去意识肚皮朝天。肚皮朝天躺着对于啮齿类动物是无意识的一个明确信号。因为即使是睡觉的时候，翻正反射通常会导致他们翻到正面，使他们不那么容易被食肉动物捕食。研究人员随后用光激活了神经元，使它们释放多巴胺。这促使动物立即醒来，并翻转过来，在许多情况下开始走动。
研究人员还发现，利他林可改善麻醉带来的，在呼吸功能方面的不利影响。激活这种细胞是神经元非常小的选择子集，却是一个完全反转的行为，使得这是一篇非常重要的文章。研究人员目前正在进行进一步试验，确定麻醉后使用利他林，是否让小鼠的认知功能完全恢复。他们还正在开展利他林的人体试验，确认其能够加速从全身麻醉中恢复。
Brown教授说：“我们都看到了麻醉后的完美唤醒是病人能说话并且完全舒适，能在很短的时间内离开恢复室。我们正在尝试一个麻醉方法的新阶段，让病人迅速从全身麻醉中苏醒过来。”（文章详见--PNAS：重大临床意义！全身麻醉后立即苏醒的新方法）
【2】清华施一公院士PNAS发表乙肝新成果
来自清华大学的研究人员对抗凋亡蛋白Bcl-2与乙肝病毒蛋白HBx之间的互作进行了结构与生物化学分析，研究结果发布在2月8日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。由伦敦大学学院（UCL）领导的一项研究揭示了乙肝难愈的原因，发现乙肝通过刺激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质。
施一公课题组报告了HBx的生物化学与结构特征。他们揭示出重组HBx蛋白包含有一些金属离子，特别是铁离子和锌离子。HBx的BH3样模体（110–135位残基）以大大低于Bim或Bad典型BH3模体的解离常数：大约93 μM的解离常数结合Bcl-2。结构分析揭示，与其他的BH3模体相似，HBx的BH3样模体采用了一种两亲性α-螺旋，结合了Bcl-2上保守的BH3结合小沟。不同于螺旋形的Bim或Bad BH3模体，结合HBx BH3样模体的C端部分采用了伸展的构象，使得与Bcl-2的互作大为减少。
这些结果表明，HBx有可能以一种不同于经典BH3-only蛋白方式调节了Bcl-2的功能。
全球有2.4亿人罹患慢性乙型肝炎，每年有78万人死于由它引起的肝硬化和肝癌；现有的治疗方法很少能够治愈这种感染。由伦敦大学学院（UCL）领导的一项研究揭示了乙肝难愈的原因，发现乙肝通过刺激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质。（文章详见--清华施一公院士PNAS发表乙肝新成果）
【3】PNAS：午睡会增强记忆力
加州大学河滨分校心理学教授Sara Mednick领导的一个研究睡眠的小组发现，负责控制身体机能的自主神经系统主要控制身体无意识功能(如呼吸、心跳和消化过程)，它在促进记忆巩固过程中发挥作用，在睡眠中该过程将信息从短期转化成长期记忆。
在研究的第一部分中，81名健康的个体进行了联想测试，测试问题组成了三个看似不相关的单词(如饼干、十六、心脏)并被要求找到另一个词(如甜)将这三个字联系在一起。一些参与者还被要求完成不相关的类比任务。类比任务需要在午睡后第二个联想测试中解决一些问题。完成这些任务之后，60名参与者进行了90分钟的午睡，而其余受试者观看视频。当天晚些时候，所有的参与者回到实验室，完成第二次联想测试问题。
相比不午睡的人，午睡后的参与者更有可能积极回答具有创造性的问题。换句话说，午睡有助于实验对象思想更灵活。重要的是，由于午睡大约提升40%的性能这样可以预测快速眼动(REM)睡眠，当研究者认为在快速眼动期间有心率活动，他们会有73%的性能提高。
“研究结果表明，自主神经系统活动在快速眼动睡眠期间对睡眠相关记忆力改善功能来说可能是一种未知的因素。”Mednick说。这些结果对理解睡眠，心血管健康和认知功能之间的关系有帮助。（文章详见--PNAS：午睡会增强记忆力）
【4】PNAS：谁说受凉易感冒是伪科学？有科学道理！
来自耶鲁大学的Akiko Iwasaki课题组对鼻病毒（rhinoviruses）进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。
首先，作者利用人源器官上皮细胞检测了在RV感染情况下病毒复制能力随温度的变化情况。结果显示：当温度由33°C上升到37°C的时候，病毒的复制能力在早期就受到了明显的抑制。然而，此时细胞中I型干扰素的产生则不会随温度上升有明显变化。这说明病毒感染的早期，温度升高导致的病毒复制能力的下降并不依赖于I型干扰素的作用。此外，作者在人源HELA细胞以及小鼠的上皮细胞中都得到了验证。
为了研究其中的分子机制，作者分别检测了RV的复制能力以及宿主细胞的抗病毒反应。结果显示，在较高温度下，病毒的感染能够诱发宿主细胞的生理变化以及快速的凋亡，而在较低的温度下，被感染的细胞在较长时间内都没有明显的变化。进一步，作者证明了被感染细胞在较高温度下会发生快速的caspase3的激活，并引发细胞凋亡。抗凋亡蛋白BCL2的过表达则能够有效抑制这一过程。
综上，作者证明了普通流感病毒在较低温度下能够获得较强感染能力的内在机制，即较低温度下被感染细胞不容易发生凋亡，从而有助于病毒在宿主细胞内的复制。（文章详见--PNAS：谁说受凉易感冒是伪科学？有科学道理！）
【5】PNAS：中科院院士叶玉如发现新蛋白IL-33可逆转老年痴呆
由香港科技大学和英国格拉斯哥大学的科学家们领导的一项研究发现，一种叫做IL-33的蛋白可以逆转小鼠阿尔茨海默病样的病状和认知功能下降。这项研究发表在4月18日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
起作用。IL-33是通过诱导一种已知降解可溶性淀粉样蛋白的酶neprilysin来做到这一点的。
此外，IL-33治疗可通过抑制脑组织中的炎症来起作用，早些时候的研究证实炎症促进了斑块和缠结形成。因此，IL-33不仅帮助清除了已形成的淀粉样蛋白斑块，还首先阻止了斑块和缠结沉积。
Liew教授补充说：“当前尚不清楚这一研究发现与人类阿尔茨海默病的关联。但存在一些令人鼓舞的线索。例如，以往的一些遗传研究证实了IL-33突变与欧洲和中国人群阿尔茨海默病之间的关联。此外，阿尔茨海默病患者的大脑比非阿尔茨海默病患者包含较少的IL-33。”
“尽管令人兴奋，在实验室研究发现与临床应用之间还有一定的距离。医学领域中有足够多虚假的‘突破’告诫我们，在完成严格地临床试验之前要屏住我们的呼吸。我们才刚刚进入到I期临床试验中测试按使用的剂量IL-33产生的毒性。尽管如此，这是一个很好的开始。”（文章详见--PNAS：中科院院士叶玉如发现新蛋白IL-33可逆转老年痴呆）
【6】PNAS惊人发现：癌细胞吃掉了干细胞？
乳腺癌复发是困扰科学家们的一大难题。德州农工大学医学院的研究人员发现，乳腺癌细胞之所以能够潜伏下来进入休眠状态，是因为它们吃掉了机体自身的干细胞。这项研究发表在本月的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
研究显示，吃掉了MSC的癌细胞对化疗和营养剥夺高度抵抗。由于这样的细胞很少，现有扫描方法检测不到它们。“在条件合适的某一天，这些细胞能苏醒过来重新开始生长，” Bartosh指出。“这时乳腺癌就会复发，由于这些细胞对治疗有抗性，复发的乳腺癌是很难打败的。”
三阴乳腺癌是乳腺癌中最凶险也最难治疗的一种，大约占乳腺癌的16%。美国国家科学院院刊PNAS杂志五月九日发表了一项突破性的研究成果。Scripps研究所（TSRI）的科学家们成功开发了一种靶标致癌RNA的药物，首次成功在动物模型中抑制了三阴乳腺癌的生长。
乳腺癌细胞很容易扩散到骨骼、肺部、肝脏、淋巴结和大脑，乳腺癌死亡90%是癌转移造成的。杜克癌症研究所的科学家们在小鼠研究中鉴定了乳腺癌入侵骨髓的关键分子，这项研究成果发表在Science Translational Medicine杂志上。他们利用这一发现成功阻止了乳腺癌细胞进入骨髓，还将这些细胞驱赶到血液中，使其暴露在药物面前。
携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性，更容易患上侵袭性的乳腺癌。美国影星安吉丽娜?茱丽就因为检测出BRCA基因突变，进行了双侧乳腺切除手术。澳大利亚研究人员在Nature Medicine杂志上发表了一项突破性研究成果。他们的研究表明，一种现有药物有望帮助携带BRCA1突变的女性预防乳腺癌。（文章详见--PNAS惊人发现：癌细胞吃掉了干细胞？）
【7】PNAS：癌细胞扩散的方式比我们所知的更可怕
麻省综合医院(英文缩写MGH)的一项新研究表明，癌细胞能以一种恐怖且独特的方式通过人体最小血管。找到抑制它们这样做的方法也许有助于减缓这种致命疾病的扩散。
癌细胞扩散的过程也被称作癌细胞转移，这是一种原发性肿瘤破裂后其中的特定细胞进入血管的过程。癌细胞转移是与癌症相关死亡病例中的主要死因(约占百分之九十)。科学家们原先认为较大的癌细胞集群无法通过超薄的毛细血管。但MGH的研究人员们发现情况并非如此。相反，较大的癌细胞集群会重新调整它们的位置，依次排队通过障碍，而一旦它们穿过这些瓶颈，它们又会在瓶颈的另外一边聚集成团。该研究被发表在美国国家科学院院刊上。（文章详见--PNAS：癌细胞扩散的方式比我们所知的更可怕）
【8】PNAS：每天吃一枚鸡蛋 中风风险或变小
美国科学家发现，每天食用一枚鸡蛋，可降低中风风险12％。如果研究结果属实，不仅能挽救生命，还能为鸡蛋“正名”。
先前研究发现，长期食用鸡蛋，尤其是溏心煎鸡蛋，可导致胆固醇过高，进而增加心血管疾病和中风风险。回顾33年来相关研究后，美国密歇根州的EpidStat研究所却得出相反结论，称长期食用鸡蛋能降低中风风险，还能给身体带来多种益处。研究结果发表在最新一期《美国营养学院学报》上。
不过，研究未能解释食用鸡蛋为何能降低中风风险，也没有鉴别鸡蛋的不同烹饪方式是否会对身体产生不同影响。
之前也有研究显示，食用鸡蛋对人体产生的负面影响微乎其微。然而，对于降低中风风险之说，仍有科学家存疑。
“很难确定饮食中的某一种成分会有益于或损害人们的身体健康，”英国中风协会科学家沙米姆·卡迪尔说，“定期锻炼、均衡饮食、测量血压都能减少中风风险。”英国心脏基金会科学家维多利亚·泰勒则认为，这项研究印证了先前观点，即食用鸡蛋并不会导致心血管疾病，至于能否降低中风风险，则需要更多研究证实。（文章详见--PNAS：每天吃一枚鸡蛋 中风风险或变小）
【9】PNAS：美科学家重新定义“全面健康”，提出新的健康模型
近日，刊登在美国《国家科学院院刊》上的一项研究报告称，一个关于老年成人健康的全面模型能比仅仅考虑疾病的模型更好地预测死亡率风险。世界卫生组织关于健康的定义是“身体、精神和康乐的完整状态，并非仅仅是没有疾病”。然而，目前多数医疗报销规定只考虑疾病状态，这表明在主要的医学模型中，对康乐的关注不足。
针对该问题，美国芝加哥大学Martha McClintock及其同事建立了一个关于疾病的全面模型，包含了心理健康、活动能力、感觉能力、神经免疫状态以及健康相关行为。研究人员使用来自美国社会生命、健康与衰老项目的数据——2005年到2010年间，该项目调查了3005名57岁~85岁的在家生活的美国老年人。
研究人员根据隐含变量识别出了各群体，把参与者归类为不同的健康级别，并将19个疾病有关变量的分析反映在一个医学模型方法中。然而，加入另外35个涉及心理健康和感觉功能的元素变量后，结果出现了变化。这个全面健康模型把参与者分为6个健康级别，从“健壮”到“面临风险”类别。该模型识别出了曾被医学模型混淆的两个重要的风险级别，即骨折伤愈的个体或心理健康不良的个体。（文章详见--PNAS：美科学家重新定义“全面健康”，提出新的健康模型）
【10】邵峰院士PNAS发表免疫新成果
北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员证实，位点特异性磷酸化和微管动力学控制了Pyrin炎症小体激活。这一研究发现发布在8月1日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
在这篇新文章中研究人员证实，Pyrin在骨髓源性的巨噬细胞和树突状细胞中发生了磷酸化。他们确定小鼠Pyrin的Ser-205和Ser-241位点磷酸化导致了细胞14-3-3蛋白抑制性结合。当受到毒素刺激或细菌感染时这两个赖氨酸会经历去磷酸化，触动14-3-3分离，这与Pyrin炎症小体激活有关联。他们开发出了特异性针对磷酸化Ser-205和Ser-241的抗体，证实了刺激诱导的内源性Pyrin去磷酸化。突变分析表明，Ser-205/241磷酸化和信号诱导的去磷酸化对于Pyrin激活均极为重要。此外，研究人员证实微管药物，包括常用来治疗FMF的秋水仙碱（colchicine）可有效阻断Pyrin炎症小体激活。这些药物并未影响Pyrin去磷酸化和14-3-3分离，但抑制了Pyrin介导的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)聚合。
这项研究揭示了位点特异性（去）磷酸化和微管动力学严格控制了Pyrin炎症小体激活，阐明了胞质免疫中一个精细且复杂的机制。（文章详见--邵峰院士PNAS发表免疫新成果）
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