JNNP：华山医院郁金泰教授牵头制定阿尔茨海默病循证预防国际指南

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一名痴呆症患者产生。目前，全球至少有5000万的痴呆患者，预计到2050年，这个数字将达到1.52亿，其中约60-70%为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者。在中国，目前约有1000万AD患者，预计到2050年，我国AD患者将超过4000万人。这已成为严重影响全球人口健康和生活质量的重大公共健康问题。

目前尚无特效疗法能阻止或逆转AD的病情进展，但越来越多的流行病学研究表明，AD是可以预防的，有效控制危险因素、合理利用保护因素可以显著降低AD的发病率和患病率。遗憾的是，目前尚无针对这一严重威胁人类健康脑重大疾病的国际循证医学证据来指导临床实践。针对这一迫切需求，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授临床研究团队联合国际老年学会主席Bruno Vellas院士、美国南加州大学Paul S Aisen教授和哈佛医学院Can Zhang教授、加拿大麦吉尔大学Serge Gauthier教授、英国剑桥大学John Suckling教授、法国蒙彼利埃大学Jacques Touchon教授和图卢兹第三大学Sandrine Andrieu教授、新加坡国立大学Ee-Heok Kua教授和Lei Feng教授、希腊约阿尼纳大学Evangelos Evangelou教授、香港中文大学Vincent Mok教授和首都医科大学宣武医院贾建平教授、第三军医大学大坪医院王延江教授、华中科技大学同济医院潘安教授、青岛大学青岛市立医院谭兰教授、复旦大学附属华山医院董强教授等该领域国内外知名学者，对现有的研究证据进行了系统回顾和荟萃分析，制定了全球首个AD循证预防国际指南，该指南对于AD预防策略的制定有重大意义，相关研究成果近日以“阿尔茨海默病循证预防（Evidence-based prevention of Alzheimer's disease）”为题，发表于本领域国际顶尖杂志《英国医学杂志》（The British Medical Journal, BMJ）的子刊《神经学,神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, JNNP)上，并被BMJ出版社选为媒体发布，向全球5000家国际媒体发布此项研究结果，引起了国际医学界的广泛关注。

本项研究历时五年余，从44676项研究中选择纳入符合标准的243个观察性前瞻性研究（OPSs）和153个随机对照试验（RCTs），对104个可干预影响因素和11项干预措施进行系统研究和荟萃分析，并且依据推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)标准制定了循证医学的证据级别和推荐等级：证据级别分为A级证据> B级证据> C级证据；相关干预的推荐等级分为: I级推荐(强烈推荐), II 级推荐(弱推荐) 和III级推荐(不推荐)。最终根据循证医学标准，制定了AD的预防指南，形成了21条推荐意见（见表1）。

表1 阿尔茨海默病预防指南: 初步临床推荐*

*对于某些影响因素，无法给出太详尽的建议（尤其是具体的剂量和疗程），未来需要设计良好的试验来重复验证(关键研究)。此外，这些建议的提出无法避免现有研究的局限性及后续研究的不可预知性。

#在随机对照试验中，某些干预措施如体育锻炼无法实现绝对盲法或分配隐藏，不可避免地造成高偏倚风险。因此，我们认为有统计学意义的结果比风险级别更可靠一些。

郁金泰教授牵头的国际研究团队针对19个影响因素/干预措施提出I级推荐建议，其中10个影响因素/干预措施具有A级证据水平，包括：①65岁以上人群应保持体重指数在一定范围内，不宜太瘦；②多从事认知活动，如阅读、下棋等刺激性脑力活动；③保持健康的生活方式，避免罹患糖尿病，对于糖尿病患者应密切监测其认知功能减退情况；④保护头部，避免外伤；⑤65岁以下人群应保持健康的生活方式，避免罹患高血压；⑥避免直立性低血压发生，对于直立性低血压患者，应密切监测其认知功能状态；⑦保持良好的心理健康状态，对于已有抑郁症状的患者，应密切监测其认知功能状态；⑧放松心情，平时避免过度紧张；⑨早年应尽可能多地接受教育；⑩定期检测血同型半胱氨酸水平，对于高同型半胱氨酸血症患者应用维生素B和/或叶酸治疗，同时密切监测其认知功能状态（该项干预措施结论与其他研究结果一致，目前降同型半胱氨酸治疗被认为是最有希望的AD预防措施）。其余9个影响因素/干预措施具有B级证据水平，包括：①65岁以下人群应减轻体重，BMI保持在18.5-24.9 kg/m2范围内最佳；②65岁以上人群应警惕体重减轻，若出现BMI下降趋势，应密切监测其认知功能状态；③坚持定期体育锻炼；④不要吸烟，同时也要避免接触环境中的烟草烟雾，对于吸烟人群应尽快采取各种方式戒烟；⑤保证充足良好的睡眠，出现睡眠障碍时要及时诊治；⑥保持健康的生活方式、合理用药，避免罹患脑血管疾病，对于卒中患者，尤其是脑微出血患者，应密切监测其认知功能改变，并采取有效的预防措施保护其认知功能；⑦晚年保持健康强壮的体魄，对于越来越虚弱的人群，应密切监测其认知功能状态；⑧维持心血管系统良好状态，对于房颤患者应用药物治疗；⑨饮食摄入或额外补充维生素C。以上这些建议近三分之二与心血管病危险因素和生活方式密切相关，可见保持良好的心脑血管状态和健康的生活方式对预防AD的重要性。

此外，该研究指出，有2项干预措施并不推荐（III级推荐）用于AD的预防：雌激素替代疗法（A2级证据）和乙酰胆碱酯酶抑制剂（B级证据）。

该研究还将以上I级推荐的19个影响因素/干预措施在人体生命周期中的分布年龄段进行了系统的分类（见图1）。

对于幼年（<5岁）人群，可干预的影响因素研究甚少，相关数据及结论较少；

对于青少年（6-15岁）人群，为预防AD，应尽可能多地接受教育；

对于中青年（15-65岁）人群，为预防AD，应避免的危险因素有肥胖、吸烟、睡眠障碍、糖尿病、脑血管疾病（脑微出血、颈总动脉内膜增厚、卒中等）、高血压、抑郁、精神紧张，应实现的保护因素有体育锻炼、减轻体重、维生素C摄入、健康的生活方式；

对于老年（>65岁）人群，为预防AD，应避免的危险因素有体重减轻、吸烟、睡眠障碍、糖尿病、脑血管疾病（脑微出血、颈总动脉内膜增厚、卒中等）、头部外伤、体弱、直立性低血压、抑郁、心房颤动、高同型半胱氨酸血症，应实现的保护因素有维持体重指数不要太瘦、体育锻炼、认知活动、维生素C摄入、健康的生活方式。

图1：x轴表示包括观察性前瞻性研究在内的总样本的平均年龄(实心圆)和平均年龄范围(短水平线)；y轴表示相对危险度(RR)；OH-直立性低血压，CVD-脑血管疾病，IMT-血管内膜厚度。

郁金泰教授提出，以上多个基于循证的临床建议的联合应用可能是预防AD的最佳选择，未来应开展真实世界大样本研究，致力于探寻I级推荐A级证据的多项建议的最优化组合，着重关注尚未发病但具有痴呆高风险的人群（如AOPEε4携带者、多基因评分较高者、有痴呆家族史者、淀粉样蛋白阳性者），尽快建立全方位和个体化的最优AD预防策略。

原始出处：

Yu JT, Xu W, Tan CC, Andrieu S, Suckling J, Evangelou E, Pan A, Zhang C, Jia J, Feng L, Kua EH, Wang YJ, Wang HF, Tan MS, Li JQ, Hou XH, Wan Y, Tan L, Mok V, Tan L, Dong Q, Touchon J, Gauthier S, Aisen PS, Vellas B. Evidence-based prevention of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised controlled trials.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jul 20:jnnp-2019-321913. doi: 10.1136/jnnp-2019-321913