双特异性抗体——别出“新”裁的下一代免疫治疗

2010年-2020年期间，世界范围内进行了308项bsAb相关的临床研究，共涉及126种bsAb药物。自2014年以来，全球评估新型bsAb药物的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。

图2 过去十年（2011-2020）全球bsAb临床试验发展趋势

值得提出的一点是，治疗实体瘤与血液肿瘤的bsAb临床试验的数量相当（实体瘤170/308，55.2%；血液肿瘤138/308，44.8%）。

图3 bsAb治疗肿瘤类型分布图

治疗血液肿瘤的138项临床试验分布表在16个不同的靶点，包括CD19、CD20、BCMA、CD123和CD33。

其中，超过一半（73/138）是靶向CD19的细胞桥接bsAb，以CD20、BCMA和CD123为目标的第二大组约占四分之一。在这些试验中，大部分bsAb（129/133）将T细胞（CD3）重定向到癌细胞，仅有5个bsAb通过靶向CD30和CD16来桥接NK细胞。

图4 恶性血液系统肿瘤中bsAb联合靶点的分类(A)及数量(B)

目前有超过170项临床研究在实体肿瘤中开展，包括56个靶点。与血液系统肿瘤相比，用于治疗实体瘤的bsAb涉及更多的靶点和多个MoA。其中，以抗原交联bsAb为主，占所有研究的四分之三以上（99/135）。尽管某些靶点（HER2、EGFR等）已在临床疗效上得到验证，但迄今为止，尚未批准相应靶点用于实体瘤治疗的bsAb药物。

图5 恶性实体肿瘤中bsAb联合靶点的分类(A)及数量(B)

以CD3作为T细胞靶点的细胞桥接bsAb，又称为T细胞重定向双特异性抗体（TRBA，T cell re-engaging bispecific antibody），目前已逐渐成为新型bsAb疗法。除Blincyto外，所有TRBA均处于I/II 阶段，最大的挑战和关键安全性考量是抗体治疗带来的细胞因子风暴（CRS）。

为了解决这个问题，理想的bsAb分子设计需要考量以下因素：首先要选择合适的CD3结合臂；其次，TRBA与TAA结合位点和抗CD3单元之间的亲和力应至少相差10倍，来实现与肿瘤细胞、免疫细胞的依次结合，从而降低严重CRS的风险；最后，两个抗体结合单位之间适当的物理距离同样可以起到提高疗效和降低CRS发生风险的作用。

此外，虽然触发T细胞受体(TCR，T cell receptor；例如通过CD3)信号传导的主要途径是特异性识别MHC分子呈递的同源抗原肽，但T细胞上的共刺激/共抑制受体介导了T细胞功能和分化。这种双信号模式已经得到充分研究，并发现了多种共刺激性或共抑制性受体/配体，越来越受到研究者的关注。

已有数百个TRBA正在进行临床试验，其中一些有望在肿瘤治疗方面取得突破。特别是IgG型bsAb，因为其在体内的存续时间显著延长，使免疫细胞和靶细胞之间保持持久的相互作用，将会成为最有前途的TRBA。

最后，文章提出了bsAb未来的发展方向，主要策略包括结合一种以上免疫细胞靶标以更有效地募集免疫细胞，或添加人源性血清蛋白以提高生物利用度。所以未来将出现更多的三特异性抗体甚至多特异性抗体。

本项研究首次总结了全球bsAb临床试验研究的现状，阐明了bsAb在恶性肿瘤治疗领域的显著优势，并根据bsAb研发管线，针对性地提出了bsAb的发展方向，为未来更科学高效的进行肿瘤药物开发提高了依据和参考。