Nat Metab：灵芝四萜衍生物改善动脉粥样硬化关键靠肠道菌群？

近日，中科院微生物研究所研究员刘宏伟团队与刘双江团队合作发现，来源于一种药用真菌的有效成分可以显著改善小鼠动脉粥样硬化症状。他们进一步在肠道菌群里发现“秘密”，并找到了那把改善动脉粥样硬化的肠菌“钥匙”。相关研究近日日发表于《自然-代谢》。

1、动脉粥样硬化

人类的动脉血管是有弹性的，且血管内壁是光滑的，但随着时间推移，几乎每个人的血管都会硬化，称之为动脉硬化。还会有一部分人因为种种因素，动脉血管内壁会出现脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着，即形成斑块，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

近年来，动脉粥样硬化的发病年龄越来越低，甚至一些青壮年或儿童也有早期动脉粥样硬化的情况。动脉粥样硬化主要影响身体内的大中动脉，如冠状动脉也就是心脏动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉等，会导致冠心病、心绞痛、心肌梗死、颈动脉斑块、脑梗死等疾病。导致动脉粥样硬化的原因大体分为两种，一种是无法改变的，比如说遗传因素，年龄因素，性别因素，地域因素，环境因素等等。还有一种就是我们能改变的，比如不健康的饮食，抽烟酗酒，久坐不运动、肥胖、熬夜、压力大、高血压、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等等，这些都是可以通过自我控制或药物控制的因素。

几乎所有的动脉粥样硬化都不能或很难逆转，据目前的数据，只有极少数动脉粥样硬化的患者，通过严格的健康生活方式，以及配合必要的药物，才能出现斑块逆转；且逆转斑块的同时，药物副作用风险明显增加，所以即使我们在临床能遇到极个别人颈动脉斑块缩小，心脏斑块缩小，但毕竟是极少数。斑块形成并不是一朝一夕的，而是长年累月，一点一滴形成的，就好比水管的锈，也是长年累月形成的，不可能通过吃药或输液的方法，把这些斑块清除掉。

2、“第二基因组”

对人类肠道宏基因组学研究的计算机分析表明，P. merdae和porA基因在动脉粥样硬化个体的肠道微生物组中被耗尽。研究结果为通过Med merdae治疗肥胖相关心血管疾病的灵芝四萜衍生物 (GMD) 治疗潜力提供了机械见解。

灵芝四萜衍生物 (GMD) 已被证明可以通过调节肥胖小鼠的肠道微生物群来缓解肥胖和高脂血症。在这里，我们表明 GMD 通过增加肠道中副杆菌属的丰度和增强支链氨基酸 (BCAA) 分解代谢来预防肥胖相关的动脉粥样硬化。将活的 P. merdae 施用于高脂饮食喂养的 ApoE 缺失雄性小鼠可减少动脉粥样硬化病变并增强肠道 BCAA 降解。支链氨基酸的降解是由 P. merdae 中表达的 porA 基因介导的。从 P. merdae 中删除 porA 会削弱其降解 BCAA 的能力，并导致对抗动脉粥样硬化的无效性。我们进一步表明 P. merdae 抑制动脉粥样硬化斑块中的 mTORC1 通路。为了支持我们的临床前研究结果，人类肠道宏基因组研究的计算机分析表明，动脉粥样硬化个体的肠道微生物组中的 P. merdae 和 porA 基因已耗尽。我们的研究结果为 GMD 通过 P. merdae 治疗肥胖相关心血管疾病的治疗潜力提供了机制见解。

研究揭示了肠道微生物失调，特别是肠道支链氨基酸代谢异常在心血管疾病发生发展中的关键作用，证明了靶向调控肠道菌群微生态在治疗心血管疾病中的重要潜力。随着近年来肠道微生物研究热潮的兴起，肠道被称为人和动物的“第二基因组”和“新的代谢器官”。肠道微生物可以通过自身组分或产生特定代谢产物等方式与宿主免疫系统、神经系统、循环系统等发生相互作用，进而对肝脏、大脑等重要器官进行复杂调控，影响宿主的各种生理活动。

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00649-y

3、进一步研究

不过，要找到一个明确的微生物“靶标”并不容易。首先可以通过分析不同队列或干预治疗后菌群组成的变化，找出发生显著变化的肠道细菌，并将其培养出来。其次，需要通过动物与临床试验证明其有效性。

正如这种药物仅对肥胖伴随的动脉粥样硬化动物更有效一样，做到精准医疗要考虑多重因素。而且，肠道是一个很复杂的生态系统，在药效的稳定性和靶向性等方面有待深层次的探索。此外，还需要进一步知道肠道微生物发挥作用的物质基础和关键基因，并在宿主端了解其作用的通路和靶标。只有这样，才能真正建立肠道微生物的因果机制。

参考资料：

Qiao S, Liu C, Sun L, Wang T, Dai H, Wang K, Bao L, Li H, Wang W, Liu SJ, Liu H. Gut Parabacteroides merdae protects against cardiovascular damage by enhancing branched-chain amino acid catabolism. Nat Metab. 2022 Oct 17. doi: 10.1038/s42255-022-00649-y.