非阿片类镇痛药物在癌痛中的应用
2017-02-27 刘思同，翟志超，左明明，刘金锋 中国疼痛医学杂志
癌痛是肿瘤患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；治疗期间癌症患者的疼痛发生率约为33%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%～80%。其中1/3的患者为中到重度疼痛。肿瘤相关疼痛可以是感受伤害性疼痛，也可以是神经病理性疼痛，很大一部分为混合性疼痛。
一、癌痛
癌痛是肿瘤患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；治疗期间癌症患者的疼痛发生率约为33%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%～80%。其中1/3的患者为中到重度疼痛。肿瘤相关疼痛可以是感受伤害性疼痛，也可以是神经病理性疼痛，很大一部分为混合性疼痛。
感受伤害性疼痛是由于损伤的组织受到化学或物理的刺激，伤害感受器被激活而引起的疼痛。例如肿瘤浸润、压迫和破坏周围组织，导致缺血、坏死和炎症反应。常常表现为锐痛、搏动样跳痛。神经病理性疼痛是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。例如肿瘤转移侵及神经、神经丛。
一些抗癌治疗，比如手术、放射治疗、药物治疗引起的神经损伤都可引起神经病理性疼痛。常表现为电击样、烧灼样、麻刺感、蚁行感，并伴有感觉超敏、感觉过敏或感觉异常。若癌痛患者出现肿瘤相关的神经病理性疼痛，其疼痛评分更高，治疗也更为复杂。肿瘤继发的恶病质、颅内高压、高钙血症、类癌综合征等也是导致疼痛的重要原因。临床上也有少数肿瘤患者可出现与肿瘤无关的疼痛，例如肺癌患者因同时患有腰椎间盘突出症而引起的腰腿痛。所以，癌症患者疼痛的原因必须明确诊断。患者的社会与心理因素，如焦虑、抑郁、愤怒、孤独等也与慢性疼痛相关，需要引起重视。
二、癌痛的药物治疗
药物治疗是癌痛治疗的基础。联合用药应依据药物不同机制、药物疗效协同作用和无药物副作用相加的原则进行选择。WHO早在1986年为癌痛患者制定了“三阶梯”镇痛治疗指南，即根据疼痛程度应用不同的镇痛药物进行治疗。
轻度疼痛应用“第一阶梯”镇痛药物，以非阿片类药物为主进行治疗。中度疼痛，应用“第二阶梯”镇痛药物，以弱阿片类药物进行治疗。重度疼痛，应用“第三阶梯”镇痛药物，以强阿片类药物进行治疗。药物的选择应考虑患者病情、药物的安全性和疗效，药物选择应个体化。
目前，学术界对于弱阿片类药物治疗中度癌痛存在争议。RodriguezRF等发现在癌痛患者中，早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化，弱化第二阶梯用药是癌痛治疗的趋势。临床实践指南提出，对于中度疼痛，应采用低剂量强阿片类药物联合非阿片类镇痛药替代弱阿片类药物。因此，开发疗效好安全性高的药物，特别是非阿片类药物用于癌痛治疗应得到高度重视。本文就非阿片类药物治疗癌痛现状及新进展作一综述，描述主要药物的作用机制，从而为临床医师提供更多的参考。
三、传统非阿片类药物在癌痛中的应用
非阿片类镇痛药常用于中重度癌痛的辅助治疗，可增加镇痛作用并减少阿片类药物的不良反应，如便秘、恶心、呕吐、过度镇静和呼吸抑制等。目前，辅助药物主要包括：对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫药、局麻药、安定类、肌肉松弛剂等。
1.对乙酰氨基酚/扑热息痛
对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）为乙酰苯胺类解热镇痛药。是目前市场上应用最广泛的非处方药类解热镇痛药，临床常用于上呼吸道感染引起的发热以及缓解轻、中度疼痛。近期研究指出，APAP可能的作用位点为脑内COX-3，其通过对中枢COX-3的抑制，减少脑内前列腺素E2的生成，以达到止痛的作用。APAP可作为第一阶梯药物治疗轻度癌痛。也可与阿片类药物组成复方制剂，如氨酚羟考酮片和氨酚双氢可待因片等，作为二阶梯药物。
APAP口服吸收迅速、完全，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物有肝脏毒性，尤其在联合用药时，应控制药物用量。临床中可用于对非甾体抗炎药有禁忌证患者，推荐APAP最大日剂量不超过2000mg/d。
2.非甾体抗炎药
非甾体抗炎药（NSAIDs）是癌痛治疗的基本药物，通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。前列腺素参与骨转移的骨质重吸收，常与骨转移疼痛相关，因此，NSAIDs对骨转移癌痛具有较好的镇痛作用。经典的NSAIDs，例如萘普生、布洛芬，不良反应较多。取而代之的是选择性COX-2抑制剂，例如塞来昔布、依托昔布。其优点是可减少对消化系统的影响，不引起血小板抑制，减少引起急性肾损伤的风险。NSAIDs药物抑制肾脏髓质前列腺素合成而影响肾功能。
肾脏对阿片类药物活性代谢物清除率减少，可能导致患者出现嗜睡、精神错乱、幻觉或肌阵挛。因此，联合使用NSAIDs和阿片类药物时，应监测肾功能。当一种NSAIDs药物止痛效果欠佳时，可替换其他品种来改善疗效。NSAIDs的日限制剂量为：阿司匹林4000mg/d，布洛芬2400mg/d，塞来昔布400mg/d。
3.抗抑郁药
慢性疼痛不仅给患者造成身体上的痛苦，同时也产生心理上的不良反应，其中抑郁情绪尤为突出，这极大地影响着癌痛患者的康复。抗抑郁药在神经病理性疼痛、癌痛中都起到重要作用。其主要作用机制为：抑制单胺递质再摄取，使突触间隙单胺递质含量升高而产生抗抑郁作用。
临床常见的抗抑郁药有三环抗抑郁药（Tricyclic antidepressants，TCAs），如阿米替林、多塞平等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），是目前最常用的抗抑郁药，如氟西汀、舍曲林等；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs），如文拉法辛、度洛西汀等。其主要不良反应为口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿潴留。应用抗抑郁药时，尽量避免联用两种以上药物，应从小剂量开始，缓慢加量。
依照个体化原则，根据年龄、性别、体重、疾病状况及既往用药史综合考虑。镇静作用较强的药物（如阿米替林、多虑平等）适用于伴有焦虑或睡眠障碍患者，一般建议晚间给药。应用大剂量TCAs后突然停药，可引起戒断症状，所以需要逐渐减少药量，逐步停药。
4.抗癫痫药
神经病理性疼痛是癌症及其相关治疗的常见并发症。约有1/3癌痛患者存在神经病理性疼痛。肿瘤患者因肿瘤压迫、浸润神经组织，或接受抗肿瘤治疗，包括手术、化疗和放疗均可引起神经病理性疼痛。普瑞巴林和加巴喷丁是治疗神经病理性疼痛的一线用药。并可作为辅助用药治疗癌症相关神经病理性疼痛。其药理作用为阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，从而发挥抗癫痫、止痛的作用。
普瑞巴林与加巴喷丁相比，具有服药次数少、剂量小，不良反应少等优点。应用普瑞巴林常见的不良反应有：头晕、嗜睡、外周水肿、思维异常等。
5.局部用药
利多卡因和辣椒素可作为治疗神经病理性疼痛的局部用药。利多卡因具有穿透力强，弥散性好，起效快的特点。相关研究指出，应用5%利多卡因贴剂可治疗癌症引起的局部皮肤痛觉过敏。应用利多卡因最大的优势在于不产生严重的系统性不良反应，而唯一的并发症可能为局部皮肤刺激，当产生局部皮肤不适时，应停止用药。
6.大麻素类
大麻素镇痛作用的主要机制是突触前大麻素受体的活化。其对神经病理性疼痛的疗效已被证实。但由于大麻素滥用的风险和它相对产生的疗效等问题，大麻素的临床应用仍存在争议。然而，在一些国家，大麻素鼻喷剂型的应用已得到许可。大麻喷雾剂（Sativex）由四氢大麻酚和大麻二酚按1：1混合而成，每100ml含有四氢大麻酚2.5mg和大麻二酚2.7mg。研究表明，每日1～4喷Sativex的剂量可对癌痛起到缓解作用。此外，大麻素还具有止吐、增加食欲的功能。
7.二膦酸盐
恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症。常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等。一旦出现骨转移，应及时干预。二膦酸盐能明显抑制破骨细胞介导的骨破坏，并通过对骨的矿化作用，修复溶骨病灶，缓解骨转移癌相关性疼痛和降低病理性骨折的发生率。二膦酸盐主要代表药物有帕米膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸。在恶性肿瘤，特别是乳腺癌、前列腺癌骨转移综合治疗中发挥重要作用。随着二膦酸盐的广泛应用，部分患者出现下颌骨骨坏死的症状。多发生在药物应用几个月后，概率为万分之一。
四、新型非阿片类药物
在癌痛中的应用阿片类药物仍是控制癌痛的主要用药。但除便秘、恶心呕吐等不良反应外，成瘾性是使用阿片类药物的一个潜在风险。而担心成瘾性又可能导致镇痛不足。很多癌痛患者都在持续使用低于治疗剂量的止痛药物，导致镇痛不佳、生活质量下降。所以，开发新型低毒高效非阿片类药物，十分必要。随着对基础理论的不断研究，一些针对癌痛发生机制的新型药物也在动物实验及临床中获得了一定疗效。
1.地诺单抗
癌性骨转移常见的合并症有骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症等骨相关事件（skeletal-related events，SRE）。骨相关事件可引起严重的疼痛，患者生活质量急剧下降，并在癌性骨转移患者中发病率高，预示了疾病的恶性进展程度。二膦酸盐被用于癌性骨转移的治疗，但其并不能抑制半数以上患者SRE的发生。然而，最新研究表明，破骨细胞核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL）/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）系统是影响破骨细胞分化、发育、调节的重要信号通路，也是全身因子和局部因子调节骨代谢的共同通路。
地诺单抗（denosumab）是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，其能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度，用以预防癌症已经转移并且损害骨质的肿瘤患者SRE的发生。Lipton等分别在合并有骨转移的乳腺癌、前列腺癌以及其他实体瘤（包括多发性骨髓瘤）患者中对比了地诺单抗与唑来膦酸的疗效。
研究结果显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗可以延长癌痛患者首发SRE的时间、首发SRE的中位时间，减少再次发生SRE的风险。并且地诺单抗可以更有效地阻止骨相关事件进展。另外，地诺单抗对肾脏的影响较小，应用时无需监测肾功能。但是该药昂贵，出现的不良反应有低钙血症和下颌骨坏死等。在临床使用中，要综合考虑患者具体身体情况、经济状况、药物利弊等情况，以给患者带来最大的益处为准则，来选用合适的抗骨转移药物。
2.咖啡因
咖啡因（caffeine）是一种黄嘌呤生物碱化合物，一种中枢神经兴奋剂。一个近期的临床应用指南提出，口服咖啡因的中枢神经系统兴奋作用，可以用于治疗由于应用阿片类药物导致的过度镇静。那么咖啡因是否可以同时增强阿片类药物的镇痛效果呢？这将是一个治疗癌痛的新思路。实际上，咖啡因已成为一种治疗非癌痛的辅助用药。咖啡因与非甾体抗炎药合用，能增强它们的镇痛作用。
咖啡因常与麦角胺合用治疗偏头痛，与阿司匹林、对乙酰氨基酚合用制成复方制剂用于一般性头痛。Suh S等在一项双盲、随机、安慰剂对照实验中，将41名晚期癌痛患者随机分为两组，治疗组给予患者静脉滴注咖啡因200mg，安慰剂组给予患者静脉滴注生理盐水100ml，每日一次，共2日。治疗2日后，咖啡因组患者NRS评分平均减少0.833（95%CI，0.601~1.066），安慰剂组患者NRS评分平均减少0.350（95%CI，0.168~0.532），两组患者疼痛评分差异有统计学意义（P=0.038）。其他改善情况有嗜睡、恶心等，主要的不良反应为失眠。可见，咖啡因是一种有效的治疗癌痛的辅助用药，在统计学角度上，应用咖啡因可以改善疼痛以及嗜睡等其他不适，但在临床意义上，其作用并不十分明显。
静脉注射咖啡因对癌痛有微弱的作用，NRS评分改善不足1分。我们还需要更进一步的实验来研究晚期癌痛患者应用咖啡因的临床实用性。
3.糖皮质激素
炎症是介导癌痛的影响因素之一。前炎性细胞活素、细胞因子和趋化因子可以直接调节中枢和外周神经系统的神经活性。神经胶质细胞通过释放前炎性细胞活素细胞因子在疼痛管理中起到主要作用。糖皮质激素是一类有效的抗炎药，可以抑制一系列前炎性细胞活素分子，并被推荐用于治疗术后疼痛的辅助用药。糖皮质激素可以通过减轻肿瘤脑转移引起的脑水肿从而起到镇痛作用。
糖皮质激素在癌痛患者中已有广泛应用。Paulsen等施行了一项随机、安慰剂对照、双盲、平行对照、多中心III期实验，评价了甲泼尼龙对晚期癌痛患者的疗效。治疗组患者应用甲泼尼龙16mg，每日两次，共计7日。与安慰剂组相比，治疗组患者疲劳感、食欲减退以及总体满意度在治疗第7天有显着改善。其主要的不良反应为口干、烦躁、失眠等。虽然此实验中甲泼尼龙对癌痛患者的镇痛效果并不显着，但糖皮质激素在缓解疼痛上的特殊作用机制，如抗炎、消除水肿，为糖皮质激素对癌痛的治疗和后期临床研究提供了依据。
4.氯胺酮
氯胺酮（ketamine）是一种具有镇痛作用的全身麻醉药，已被应用于术后镇痛和急、慢性病理性疼痛的治疗中。无论是全身用药还是椎管内用药都显示其良好的镇痛效果。氯胺酮可通过NMDA受体（N-methyl-D-asparticacid receptor）、阿片受体抑制单胺类神经递质的再摄取，以及对Na+、K+、Ca2+离子通道的影响发挥中枢和（或）外周镇痛作用。氯胺酮具有抑制中枢感受器敏感性、消除外周有害刺激传入、增强阿片类药物镇痛的作用。但关于氯胺酮外周镇痛的机制还不清楚，有待进一步研究。
常敏等在一项临床实验中，比较了小剂量氯胺酮辅助吗啡硬膜外自控镇痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA）及皮下自控镇痛（patient controlled skin analgesia，PCSA）治疗晚期癌痛疗效，以及PCEA、PCSA治疗对晚期癌痛患者机体免疫功能的影响。实验结果显示，小剂量氯胺酮辅助吗啡PCEA、PCSA能够有效地治疗癌痛，其主要的不良反应有恶心、呕吐、嗜睡等。氯胺酮与阿片类药物联合应用，疼痛缓解效果明显加强，并延长了镇痛时间。适合治疗顽固性中、重度晚期癌痛。氯胺酮的作用机制以及最优的用药途径有待更深入的探索。
5.血小板活化因子受体拮抗剂
血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）可介导神经病理性疼痛的产生。在小鼠鞘内注射PAF可引起热痛觉过敏和触诱发痛。此种功能异常可被PAF受体拮抗剂所抑制。后续研究表明，PAF受体拮抗剂可以抑制神经损伤动物模型的疼痛行为。在神经损伤小鼠模型的背根神经节附近注射一种PAF受体拮抗剂CV-3988后，可减少小鼠的触诱发痛。癌性骨痛是癌痛中最严重的类型之一，大多数常规镇痛药的镇痛效果不佳。因此，研究新型治疗癌性骨痛药物非常重要。
Katsuya Morita等的一项动物实验表明，PAF受体拮抗剂在股癌性骨痛模型中有镇痛作用。实验中，给小鼠股骨接种小鼠溶骨肉瘤细胞NCTC2472，诱导PAF合成酶和溶血磷脂酰胆碱转酰酶2（LPCAT2）蛋白的数量显着升高。引起小鼠自发性以及触诱发性痛行为。通过鞘内注射PAF受体拮抗剂TCV-309和WEB2086，或者敲除表达脊髓PAF受体蛋白的siRNA都可使疼痛减轻。
化学结构不同的PAF受体拮抗剂TCV-309、WEB2086和BN50739均可以减轻小鼠的触诱发痛，并可改善疼痛行为，如保护行为等。这些受体拮抗剂在低剂量时都可达到长期的疗效。联合应用吗啡和PAF受体拮抗剂可以加强对癌性骨痛的镇痛效果，并可减少吗啡引起的便秘。重复应用TCV-309可以抑制疼痛行为的表现，并可延长癌性骨痛小鼠的存活期。
PAF受体拮抗剂联合或不联合阿片类药物，可以作为缓解顽固性癌痛的新措施，以提高患者的生存质量。进一步的临床实验有望在癌痛患者中开展。
五、展望
WHO已视癌痛为一个全球关注的健康问题。镇痛应贯穿癌症治疗的始终。癌痛应根据患者的病情和身体状况采用综合治疗，达到有效控制疼痛，预防和减少药物不良反应，以期最大限度地提高患者生活质量。阿片类药物仍然是中、重度癌痛患者首选药物。但长期应用可能出现各种患者难以忍受的不良反应。非阿片类药物作为一种辅助药物对于治疗多种病因引起的癌痛疗效显着。
联合用药可以减少阿片类药物的用量，降低药物引起的不良反应，控制疼痛，提高患者生活质量和工作能力。目前应用非阿片类药物治疗癌症相关神经病理性疼痛的报导仍然有限。尽管癌痛发病率很高，并且都未得到充分治疗。虽然目前没有大量关于新型非阿片类药物治疗癌痛的临床实验，然而，仍然有一些有利的数据支持了未来关于非阿片类药物疗效和安全性的研究。
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