袁天明：重新认识早产儿脑损伤

围产医学的迅速发展使得早产儿存活率显著提高，但早产儿脑损伤带来的远期后遗症，严重影响早产儿的生长发育，给社会和家庭带来巨大负担。我国依据医院产科记录统计的早产儿发生率为7.8%，其中VLBWI占9.1%。过去认为，早产儿脑损伤的主要原因是围产期缺氧缺血，其经典病理形式是脑室周围-脑室内出血(PVI-IVH)和脑室周围白质软化(PVL)。

随着近年来临床流行病学资料的积累以及临床神经影像学、发育生物学的发展，目前无论是对早产儿脑损伤的病因、发病机制还是神经病理学改变的认识，都有了很大进展，尤其是围产期宫内感染／炎症导致白质损伤以及随后对脑发育的干扰导致不良神经结局的重要机制已引起广泛关注。

近期袁天明等发表文章就早产儿脑损伤的神经病理学、病因、发病机制以及防治进展等进行讨论。

一、早产儿脑损伤的神经病理学分类及特点

1962年，Banker和Larroche首次通过尸体解剖病理学检查确立了PVL的概念，其典型病变是脑室周围白质坏死并形成囊腔，这种损伤主要见于出生胎龄<32周、出生体重<1 500 g的早产儿，是既往早产儿脑白质损伤的主要形式，也是造成脑性瘫痪等运动障碍的主要原因。

而Paneth将早产儿脑损伤分为脑白质损伤( WMD)、脑非实质区出血、脑其他部位（小脑、基底核、脑干等）损伤等；其中早产儿WMD的病理改变包括： (1)囊状脑室周围白质软化。 (2)孔洞脑。(3)缺血和出血性梗死。(4)脑室扩大。

WMD在组织病理学上可分为3种类型： (1)囊性PVL:侧脑室周围深部白质区呈灶性坏死，所有细胞成分丢失，形成多发性囊腔，即经典PVL，软化灶可为单灶，也可为多灶，多分布于侧脑室前后角极的外侧，也可发生于侧脑室外侧及背侧白质。此类损伤最重，发展至脑性瘫痪的比例极高。

(2)非囊性PVL:侧脑室周围深部白质灶性坏死，形成胶质瘢痕，但无囊腔形成。此类损伤可导致脑性瘫痪和认知功能障碍。(3)弥漫性脑白质病变：脑白质无灶性坏死，但中央区白质少突胶质细胞前体呈弥漫性凋亡伴星形胶质细胞和小胶质细胞浸润。此类病变损伤相对较轻。

近年来，神经影像学技术的进展，尤其是高级MRI技术如弥散加权成像和弥散张量成像等在早产儿生后早期的临床应用，提高了WMD的检出率，其表现形式也发生了改变。借助于MRI的研究显示，早产儿WMD中囊性PVL发生率在减少，仅占早产儿脑损伤的5%左右，而非囊性PVL及弥漫性的WMD逐渐成为损伤的主要形式，生发层基质和脑室内出血可与PVL共存。

另外还发现，早产儿脑损伤的病变范围往往不局限于脑白质区域，常伴有皮层及皮层下灰质核团结构、间脑、脑干、小脑等部位神经元／轴突病变，单纯用PVL或WMD来描述疾病已经不能准确涵盖实际病变范围。因此，提出了早产儿脑病的新概念，从病理角度更全面地包含损伤部位和范围。

目前的证据表明，灰质损伤亦是早产儿脑损伤的重要表现，而且脑白质损伤后将干扰传入和传出皮层联接以及导致皮质神经元损伤，最终导致轴突损伤或神经元体细胞的破坏和失传入。

最近的病理研究表明，至少1/3的PVL（囊性和弥漫性损伤）患儿存在基底核和小脑齿状核以及丘脑的神经元丢失和胶质增生；此外，第5层锥体神经元的密度也降低了38%。MRI研究证明，丘脑、基底核、海马和小脑等均存在容积减少现象。

二、早产儿脑损伤的病因及发病机制

早产儿发生脑损伤是多因素综合影响的结果。宫内急性或慢性缺氧、宫内感染／炎症等是最主要的原因。早产儿发育未成熟，存在内在缺陷，如血管发育尚不完善，白质区域供血不足，脑血管自主调节能力差，临床循环灌注不稳定，形成被动压力循环，易致缺氧缺血发生；白质中少突胶质细胞前体占绝对优势(90%)，具有成熟依赖的易损性。

在此基础上，由缺氧缺血导致能量衰竭，神经元／轴突以及少突胶质细胞前体水肿坏死，缺氧缺血或感染使脑内小胶质细胞被激活，分泌大量炎性细胞因子，同时再灌注损伤产生大量自由基，由于钙离子内流使得谷氨酸大量释放，发挥兴奋毒性作用。

上述因素和环节相互作用，最后触发凋亡机制，造成神经元／轴突和少突胶质细胞死亡，形成多部位的病理改变。缺氧缺血机制与炎症信号机制密切相关，缺氧缺血能激发炎症反应，炎症反应亦能加重缺氧缺血过程。宫内感染和胎儿炎症反应是早产及脑损伤的重要机制。

而且发现，多种免疫细胞和细胞因子参与免疫应答和调节，与WMD发生有关，常见的有白细胞介素(interleukin，IL)如IL-1 β、IL-6、IL-10和IL-12等，肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ以及趋化因子如巨噬细胞炎性蛋白-1 α等。此外，兴奋性氨基酸的介导、细胞内钙离子超载、自由基损伤等也是早产儿脑损伤的重要机制。

从神经发育生物学的角度来看，妊娠24—40周是脑发育的关键时期，在此期间重要的发育相关事件包括：脑白质中少突胶质细胞前体、轴突和神经元（包括板下神经元和后期移行的γ-氡基丁酸能神经元）迅速发育；背侧大脑的脑室下区和腹侧神经节隆起的2个增殖区的生发上皮迅速发育；丘脑、大脑皮层和基底核等关键神经元结构迅速发育等。

由于这些中枢发育事件的快速性和复杂性，使中枢神经系统对外部和内在的损伤因素具有易损性，易受缺血、炎症、营养、兴奋毒性和自由基攻击。此外，这些原发性损伤使处于快速发育阶段的神经元移行、分化或成熟障碍，两者相互作用，最终导致远期神经精神运动功能障碍。

三、早产儿脑损伤的防治研究进展

近年来，针对早产儿脑损伤发病机制的多个环节进行了大量治疗性的动物实验。研究结果表明，一些药物可能对早产儿脑损伤的防治具有一定前景。

1．N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂：NMDA受体参与神经细胞增殖、迁移、分化等重要过程，与早产儿脑损伤密切相关。研究表明，NMDA受体拮抗剂能保护围产期脑组织免于损伤。但不同的拮抗剂对早产儿脑损伤的作用效果不同，Dizocilpine（MK-801）可能增加细胞凋亡，而美金刚胺不增加神经细胞凋亡。

托吡酯是临床上常用的抗惊厥药物，作用机制也包括降低谷氨酸受体活性，动物实验证实其具有保护少突胶质细胞前体、抗兴奋性毒性和缺氧缺血损伤的作用。也有一些小样本的临床研究发现，其与亚低温联合应用对足月新生儿缺氧缺血性脑病有一定的疗效，但尚缺乏多中心大样本的研究资料以及针对早产儿脑损伤的临床研究。

2012年，Filippi等开展的一项托吡酯联合亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的多中心研究，胎龄>36周、出生体重>1 800 g的新生儿予托吡酯10 mg/( kg．d)×3d并联合亚低温治疗，拟随访至24个月，以观察该方案对窒息新生儿脑损伤的保护作用。其结果值得期待。

硫酸镁属于NMDA受体的非竞争性拮抗剂，常用于治疗子痫前期及预防早产，对缺氧缺血性脑损伤有一定的保护作用。一项多中心研究对妊娠30周有早产危险的孕妇予硫酸镁治疗，未发现明显不良反应，且随访新生儿至2岁发现其对神经发育有益。

最近的一项对照研究亦发现，围产期予硫酸镁治疗能改善胎龄26-34周早产儿的脑血流状况，表明硫酸镁对预防早产儿脑损伤有一定作用。

2．麻醉药物：一些传统的麻醉药如氯胺酮、鸦片类等可能通过干扰脑源性神经营养因子而导致神经细胞凋亡的发生。近年来动物研究发现，氙气对缺氧缺血新生鼠有一定的神经保护作用，对窒息新生儿有抗惊厥作用，而且与亚低温联合治疗窒息缺氧的新生猪可明显减少大脑皮层的细胞凋亡。但目前临床应用研究的样本量小，有待进一步深入研究。

3．抑制炎症和抗氧化药物：动物研究发现，别嘌呤醇能通过抗氧化对围产期未成熟脑白质产生保护作用，但最近的meta分析发现该药对窒息后脑损伤无明显保护作用。促红细胞生成素可通过脑内的促红细胞生成素受体发挥抗炎、抗氧化以及抗凋亡等多重效应，对未成熟脑产生保护作用，包括减轻宫内感染导致的WMD。

初步临床研究发现，重复小剂量促红细胞生成素治疗可减少足月儿中度缺氧缺血性脑病致残的危险，且无不良反应。一些小样本研究发现，大剂量重组促红细胞生成素对于VLBWI安全性好，且能改善早产儿的神经发育预后。促红细胞生成素1 000 U/kg联合亚低温治疗严重缺氧缺血性脑病是安全的，且能达到产生脑保护作用的血浆浓度。

4．凋亡抑制剂：Caspase抑制剂可通过抗凋亡而发挥一定的神经保护作用，而且延长治疗时间或长期治疗可减轻新生鼠的缺氧缺血性脑损伤。诱导型一氧化氮合酶抑制剂--氨基胍可减轻缺氧缺血性脑损伤新生大鼠海马区域神经元凋亡。

褪黑素作为抗氧化剂可清除羟自由基和抑制炎症反应，具有直接或间接抗凋亡作用，能明显改善鼠WMD的病理改变和促进轴突再生，并提高损伤后的学习能力，对于治疗早产儿脑损伤具有很好的临床应用前景。

一些神经营养因子一直是近年来脑损伤防治的研究热点，如胰岛素或胰岛素样生长因子-1可通过抑制Caspase-3 P20活性亚单位的表达而减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠皮层和海马神经元凋亡。但是，目前对这类药物的观察研究基本上限于动物实验，临床应用效果尚难以评价。

5．亚低温：亚低温被认为是治疗新生儿缺氧缺血性脑病的有效方法，作用机制涉及多个环节。目前已证实，发病早期采用亚低温治疗对于足月儿缺氧缺血性脑病有效，但对于重度缺氧缺血性脑病的预后改善不明显。亚低温治疗对早产儿脑损伤的保护作用或对脑发育的影响仍缺乏大样本的研究，但有研究认为亚低温治疗对于稍大的早产儿（胎龄31-36周）可能更有益。

6．神经干细胞／诱导前体细胞分化：干细胞是一类具有自我更新和多向分化能力的未成熟细胞，具有再生为各种组织器官的潜能，而神经干细胞治疗是近年来脑损伤或脑退行性病变的研究热点。国外研究显示，神经干细胞植入成年脑损伤动物模型，可融入损伤组织，减少脑体积损失，并可改善行为评分。

神经干细胞植入缺氧缺血性脑损伤动物模型，可移行至损伤部位并分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和未分化的前体细胞，进而促进细胞再生、血管新生和神经细胞存活。新生儿缺氧缺血性脑病的干细胞治疗目前仍处于动物实验阶段，应用于临床前需要可靠的安全性和疗效证据，尤其是要解决提供细胞治疗的途径、剂量及时间窗等问题。

早产儿脑损伤较足月儿更复杂，只有当更敏感的诊断手段（如高级神经影像技术）和可靠的实验室指标确立的情况下，干细胞治疗才有可能试用于早产儿。

近年的动物研究发现，缺氧缺血后新生脑内神经干细胞／前体细胞增殖增加，宫内感染／炎症能导致神经发生和胶质发生现象，表明无论是缺氧缺血还是炎症等都能导致未成熟脑的神经发生现象。这也提示，诱导脑内神经干细胞／前体细胞的分化等将是研究早产儿脑损伤防治的新方向。

脑组织结构发育未成熟是早产儿脑损伤的发病基础，在围产期缺氧缺血或（和）宫内感染的影响下，通过能量耗竭（细胞膜泵功能障碍）、过氧化、炎性细胞因子或兴奋毒性氨基酸等机制导致典型的脑室内出血或（和）WMD，继而正常的脑发育程序受阻或紊乱，皮质及皮质下神经元损伤或缺失。

早产儿脑病从病理角度能更全面地反映损伤部位和范围，从病因和发病机制角度能更好地综合反映外在损伤因素及其与发育过程受阻或偏差相互作用的结局。

目前，早产儿脑损伤的治疗研究仍以动物实验为主，用药途径、剂量以及用药时间窗、安全性等问题仍不明确，尚不能用于临床。在现阶段，产科和儿科加强合作，积极防治围产期脑损伤的病因，尤其是预防缺氧缺血以及宫内感染是减少早产儿脑损伤发生的关键。