邴铁军：一个非酒精性脂肪肝（NASH）药物的交易

上个星期的一个FierceBiotech的新闻让我思考了许多，近期一直没有时间整理，今晚感觉家里和工作中的事渐渐走入正轨，等不得了，一定要查一查，看个究竟。

那则消息还是出自John Carroll之手，在Gilead和Nimbus的主页也可以看到这项交易：主要是Gilead以$1.2Billion的价格购买了Nimbus的一个处于研发早期的项目（The Nimbus Apollo program），其中包括刚完成PhI临床试验靶向治疗NASH的ACC（乙酰辅酶A羧化酶，Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）抑制剂（NDI-01976），还有其他靶向ACC的小分子化合物，用于治疗NASH以及肝癌等疾病。

一则消息，对于外行的我来说是充满疑问的：NASH？ACC？$1.2B的化合物？还有，从哪里了解到NASH在临床上的表现及严重性？如何寻找治疗NASH的靶点？世界上有多少人关注与此？为何多年来没有合适的治疗药物？ACC是如何被发现的？何时开始成为治疗NASH的焦点？如何筛选、设计、优化化合物？是否有其他方法治疗NASH？有哪些？机制如何？为何是Nimbus和Gilead？如何了解NDI-01976在体外和体内的特性？耗时多久？为何是她？Biotech和Big Pharma之间关系是什么样子？

我之所以好奇，是因为NASH（和那部电影里的经济学家一样的名字），前不久的一次在另外一个毫不相关的项目的电话会议中听到了这个词，Su告诉我们她的全称就是NASH（nonalcoholic steatohepatitis）,非酒精性脂肪肝炎，谁曾想到，我们持续合作>5年之久的项目，一直是用于治疗NASH。感觉有些可惜，做了这么久竟然不知道是干什么的。从字面上看就能猜得到这种疾病的主要病征：就是肝中积累大量的脂肪，伴有炎症和肝细胞退化的现象。这种疾病经常会演变成肝硬化，肝细胞的功能也会随之可能发生改变，有演变成肝癌的可能，严重影响肝部解毒的功。

在NIH的官方网站可以看到一些简单的介绍，在美国，约有12%的人们深受这种疾病的影响，在患有糖尿病的人群中比例会升高到22%，更值得注意的是NASH患者中约有15 ~ 25%的病人会发展成肝硬化，这是一种仅次于病毒性肝炎和酒精性肝炎的另一种导致肝癌的原因。在肝移植的过程中NASH也是一大问题，截止到2020年有可能成为影响肝移植过程最主要的因素，含有过多脂肪的肝细胞在新的个体内并无法正常工作。而目前市场上还没有经FDA批准治疗NASH的一线药物，这是医疗领域急需的一个方向，也是FDA和EMA积极推进的一个方向，在很多地方会给予特别的支持和许可。有人估计未来十年，NASH药物在全球的经济效益接近$35~40 billion。

看到这里我也大概知道了这种疾病在美国的严重性，估计中国也有很大的市场。一些制药公司如Genfit, Intercept, Gilead, Novo Nordisk, Tobira, Galmed 以及Conatus, Galectin, MediciNov，在过去的几年内已经获得了快速审批通道，大家争先恐后的研制靶向NASH的药物，希望尽早占得先机。NDI-01976也在两个月前拿到了快熟审批的许可，PhI的实验数据将会在下个月在国际肝协会的年会上口头报告。从中也就能看到Nimbus的实力，由其是对付疑难杂症，专攻first-in-class的药物的能力是很强的。NASH目前最有希望的药物应该算是Genfit（GFT505）和Intercept（obeticholic acid, OCA）已经进入PhIII的药物，还有许多Biotech公司进入PhI和PhII的药物，非常受人期待。

Gilead的主要业务包括HIV/AIDS，肝疾病，心血管疾病等方向，曾在去年一月份4.7亿美元收购德国生物制药公司Phenex，准备靶向法尼酯X受体激动剂PX-104（源自生物谷），进军NASH市场（与此同类的药物就是Intercept的OCA）；当年在2012年的时候，Gilead以$11.2 billion收购Pharmasset，主要是看好她们的sofosbuvir可以治疗HCV的肝炎的新型疗法，后来Gilead又瞄准了竞争对手的新型更有效的药物Incivek，自主研制了Sovaldi，就在去年这个药卖了$10 billion（from Investopedia）。对NASH的关注也不是一两年的事情，她有一个药物（simtuzumab）已经有两个临床试验在进行，明年会得到一个关键的结果。肝炎市场如此的丰厚，购买ACC的抑制剂就可以理解了，这款药有助于她们快速闯进NASH的空白市场，毕竟这是利用不同的机制，可为日后联合治疗埋下基础，也算得上是战略意义了吧，希望在未来的几年能看到她更多的重大突破。

诱发NASH有许多原因，比如年龄、肥胖、身体质量指数（Body Mass Index, BMI），胰岛素敏感性、血脂异常、高血压以及肝功相关酶（比如丙氨酸转氨酶alanine aminotransferase, ALT或天冬氨酸转氨酶aspartateaminotransferase, AST）的异常活性等等。而NASH患者的风险包括中风、血管疾病、心肌梗塞（myocardial infarction, MI）等。其实NASH是一种非常“安静的”肝疾病，她的表现与酒精性肝疾病类似，却经常发生在不饮酒或少饮酒的人群。大多数人患有NASH的生活依然感觉很健康，并没有及时的意识到疾病的严重性。虽说如此，NASH依然会导致肝硬化，损伤肝功能。

是的，这一切源于肥胖，三十年前这就是渐渐浮现的问题，仅仅1980年到2000年美国人发现他们肥胖比率增加一倍（Mokdad AH, et al., 2001. JAMA 289: 76–9）。肥胖是导致脂肪肝的原因，主要是体内自由的脂肪酸（free fatty acids, FFAs）大量积累在肝脏，无法快速代谢。后续的研究发现这些脂肪可能会干扰体内FFAs的代谢、氧化压力、线粒体损伤、脂肪酸中毒、先天性免疫能力以及炎症因子，接下来会变成肝炎，也就是NASH。非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liverdisease, NAFLD）的范围很广，包括从简单的脂肪肝到可能发展成为肝硬化和肝癌的NASH。

Stagesof liver damage

早期人们很难辨别如何的NAFLD会变成NASH，后续有研究关注IR（insulinresistance）和TNFα，因为临床上有一些数据表明在NASH的患者中血清中的脂联素（Adiponectin）和胰岛素耐受水平（IR）有所提升，而发生炎症的肝脏里的免疫细胞会释放更多的TNFα和IFNγ等因子。到了2007年的时候，人们还是很难快速、准确的分辨出NASH。（Yoneda M, Mawatari H., Journal ofGastroenterology, 2007, 42(7):573-582.）如果单单是检测血样或是肝扫描，医生可能会告诉你患有非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）。如果做过肝活体组织切片，这些结果会显示患者中有可能一部分是简单的脂肪肝，而有一部分就是NASH。因为显微镜下可以观察到干细胞是否表现为炎症，是否有损伤。随着人们生活的改善，越来越多的成人和孩童是偏胖或者过于肥胖。

Liverbiopsy

现在我知道为何叫Apollo program了，和当年的Apollo登月计划、今天的Apollo Cancer program如出一辙，NASH的药物还没有上市，能看到的“治疗”办法也只是减肥、运动的套路。可为何多年来却没有合适的药物呢？估计难处主要是在没有合适的靶点，人们对NASH生成和发展的机制并不是很清楚，在NCBI上所能了解的信息还是有限。虽说这和HCV引起的癌症相差甚远，人们对NASH药物的需求已经很久，也就理解为何FDA会针对这类急需的药物开绿灯了。

回想起这个药物的研发历程，真正开始做的时候并没感觉到那么的复杂。首先选好靶点，Nimbus选取ACC作为靶点并不新奇，只是他们有强大的CADD的团队，看着他们的主页的介绍就知道这是他们的强项。在工作未开始之前手里就已经有了许多数据，可以指导后续化合物的合成和优化。接下来就是建立几个Assay去评价这些化合物（也就是Biology的工作），一般包括Biochemical assay和cell-based assay，如何设计，选择哪种format这里有一些学问：如何做到稳定、适合高通量，如何评价selectivity等等。一旦方法建立以后，后面就是车轮术，先合成几个根据模型或机制筛选的虚拟化合物，看看对靶点的抑制，接着就是Chemists发力的地方。看着Nimbus负责ACC项目的CSO是一位女士，有着丰富的药物研发经验，这个时候如何选择方向和设计新的化合物，也是非常具有挑战性的，也是最为关键和涉及机密的地方。出来的化合物再走几遍Assay，一两年之后得到若干个Lead，根据体外、体内的ADMET试验反复优化化合物的生物活性，最终拿到几个Lead Candidate。就差不多可以申报新药进入PhI的临床试验，在这之前，或许你已经开始寻找商家，能够接手这个药物后期昂贵的临床试验，也就是这种制药巨头和生物技术公司之间的交易。

其实故事远远要复杂、艰难，能够做到这一步也需要不断的摸索和失败。听说90%进入PhI的药物无法走到最后一期临床，而30~50%进入PhIII的药物也见不得医药市场的阳光。不得不说，这有点经典案例的意味，时间短、见效快，如果在五年之内能看到Gilead推送这个药物到市场，就更加鼓舞人心了，毕竟关乎健康的话题在如今的年代很是火热，老龄化严重，国内的医疗市场不可估量啊，要是国内没有几家具有国际竞争力的制药巨头都有些说不过去了。

走起，吃饭。。。

TJ Pharmaron

2016年4月13日星期三