Molecular Psychiatry：精神和神经系统疾病患者大脑中的神经免疫转录组改变

神经炎症（Neuroinflammation）是一种发生在体内的免疫反应。中枢神经系统（CNS）不仅可以被心理压力、衰老、感染、创伤、缺血和毒素等因素激活，而且也会受性别、年龄和基因等因素的影响。神经炎症的主要功能是通过保护和修复机制来维持大脑稳态。

异常神经炎症激活可导致情绪、社会行为和认知能力的失调。神经炎症与多种脑疾病有关，但不同脑疾病中免疫相关基因（Immune relative genes, IRGs）变化的程度和幅度是否也存在差异尚不清楚。

图1 神经炎症

最近，美国纽约州立大学上州医科大学精神科Chunyu Liu教授课题组在国际著名期刊《Molecular Psychiatry》发表题为：“Neuroimmune transcriptome changes in patient brains of psychiatric and neurological disorders"的研究文章。文章研究了患六种主要神经系统疾病患者的大脑转录组学免疫相关特征基因，并分析了差异表达的免疫相关基因（IRGs）在六种神经系统疾病患者大脑中的表达及其相关的共表达模式。

图2 论文题目：精神疾病和神经系统患者脑的神经免疫转录组学改变

首先，研究人员在2467个健康对照和患有六种主要脑部疾病（包括精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BD）、自闭症谱系障碍（ASD）、重度抑郁障碍（MDD）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD））患者的死后大脑找到了1275个免疫相关基因（IRGs），并对其表达变化进行了研究。研究发现，在所有的微阵列和RNA-seq数据集中，有865个免疫相关基因（IRGs）。超过60%的免疫相关基因（IRGs）在六种疾病中至少有一种疾病的表达发生明显改变。

为了确定免疫相关基因（IRGs）参与的特定免疫功能，研究人员在特异性免疫系统中检测了差异表达免疫相关基因（dIRGs）的富集功能。6种dIRGs富集通路均为6种免疫功能障碍。先天免疫反应的调节是六种功能之一。这表明即使免疫功能障碍在六种疾病中普遍存在，先天免疫基因亚群的特征模式足以区分神经疾病和精神疾病。因此，差异表达的免疫相关基因（IRGs）在疾病间的共表达主要与先天免疫有关。

图３免疫基因在6种疾病中的差异表达

为了研究性别对免疫失调的影响，研究人员将免疫相关基因（IRGs）按性别划分样本重新计算。比较免疫相关基因（IRGs）在不同疾病中男性和女性组之间的差异，研究发现自闭症谱系障碍（ASD）和重度抑郁障碍（MDD）的性别差异显著，在其他疾病中没有明显差异。男性自闭症谱系障碍（ASD）的免疫相关基因（IRGs）变化幅度大于女性，而重度抑郁障碍（MDD）的情况则相反，女性的变化比男性大。

为了研究大脑中免疫相关基因（IRGs）的改变是否可以在血液中反应出来。研究人员发现大部分免疫相关基因（IRGs）的变化在血液和大脑中不重叠，然而，部分IRGs在脑部和血液出现了一致的变化，如精神分裂症（SCZ）中的S100A8。因此，这些基因可以作为候选的疾病外周生物标志物。

当两种疾病有相似的遗传风险时，他们的免疫相关基因（IRGs）会有相似的变化吗？研究人员发现相关性不大。尽管样本量很小，但是提示遗传因素对其有影响。这一分析囊括了所有六种疾病。 

此外，性别、组织和假定的细胞类型对不同神经精神疾病的免疫改变的影响，进行了系统评估。共表达网络揭示了神经免疫系统的转录本与神经系统相互作用。

图４　疾病特异性共表达模式

A 鉴定疾病特异性IRG的流程图；B 疾病特异性IRG的表达模式；C 疾病特异性IRG的表达模式聚类图。

然而，在全基因组关联研究中，只有少数表达变化的基因被确定为包含风险变异。在基因和网络水平上的转录组改变可能有助于阐明免疫相关的病理生理机制和帮助我们更好地定义神经精神和神经障碍。

综上所述，这项研究探讨了六种主要神经和精神疾病的神经免疫系统功能障碍，研究发现超过60%的IRGs在六种疾病中至少有一种疾病的表达有明显改变，这表明免疫功能障碍广泛存在于这些脑部疾病中。免疫相关基因（IRGs）的功能注释强调了先天免疫的共同功能障碍及其区分精神疾病和神经疾病的能力。