罕见胃肠道肿瘤的最新临床研究进展—肛门癌、小肠癌和阑尾癌

肛门癌

简介

肛门癌是一种罕见癌症，约占美国所有新发癌症的0.5%(2022年预计新增9440例)，占癌症相关死亡的0.3%。令人担忧的是，肛门癌按年龄标化后，年新发患病率和死亡率分别上升了2.2%和3.5%。人乳头瘤病毒(HPV)感染与大多数肛门癌病例相关(>90%)。在一项大型研究中，接种HPV 6、11、16和18型疫苗可使肛门上皮内瘤变和癌症发生率降低40倍以上，中位随访时间为9.5年。然而，疫苗接种率欠佳仍然是一个挑战(2017年美国的接种率为50%)。以下章节回顾了肛门鳞状细胞癌(SCCA，肛门癌最常见的组织学类型)当前和新兴的治疗策略。

治疗策略

局部性SCCA

5-氟尿嘧啶(5-FU)和丝裂霉素C (MMC)的根治性放化疗(CRT, Nigro方案)仍然是早期SCCA的标准治疗。ACT II试验(丝裂霉素或顺铂放化疗联合或不联合维持化疗治疗SCCA)结局较好，在接受MMC/5-FU CRT治疗的患者中，90.5%在治疗开始26周后达到临床完全缓解。临床研究的其他关键发现如下：

与MMC相比，顺铂不能改善生存期，但仍是MMC的替代方案。

诱导或维持化疗均无益处。

在多项小型研究中，卡培他滨的疗效与5-FU相当，是NCCN指南推荐的一种治疗选择。

抗EGFR单抗联合CRT导致无法耐受的高毒性，未改善生存期。

转移性SCCA

在T2-T4N+和T4Nany SCCA患者中，约25%在根治性放化疗后发生远处转移。基于这些发现，随机II期InterACCT试验显示，与顺铂/5-FU相比，卡铂/紫杉醇为首选一线治疗。

严重不良事件发生率较低(36% vs 62%) 。

总缓解率/客观缓解率(ORR) 分别为57% vs 59% 。

改善中位总生存期(OS)(20个月vs 12.3个月)。

一线或后续治疗的其他替代方案包括改良DCF (mDCF：多西他赛、紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶,可考虑用于适合强化治疗的患者)、5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂(FOLFOX)和FOLCIS。与多西他赛、顺铂、5-FU(DCF)相比，mDCF作为一线治疗的耐受性更好(3级或4级不良反应为55% vs 70%)，且疗效高(缓解率为83%，完全缓解率为47%)。

抗PD-1单抗的早期试验结果表明其具有一定疗效，ORR为11%-24%，中位无进展生存期(PFS)为2-4个月，中位OS为10-12个月(表1)。无论程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达如何，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均被纳入NCCN指南，用于治疗化疗难治性晚期SCCA患者(目前尚未获得FDA批准)。

表1 转移性SCCA的免疫治疗

尽管回顾性研究的疾病控制率为40%-50%，但临床试验尚未确定抗EGFR单抗在转移性SCCA中的有效作用。在西妥昔单抗+阿维鲁单抗或阿维鲁单抗单药治疗不可切除、局部晚期或转移性SCCA患者，且既往使用至少一种全身性治疗后疾病进展的II期非随机平行组研究中，西妥昔单抗+抗PD-L1药物阿维鲁单抗治疗的缓解率为17%，而阿维鲁单抗单药治疗的缓解率为10%，但导致了较高的皮肤毒性(87%)，并且有2例患者(7%)永久性中断治疗。

指导寡转移癌治疗的数据有限。然而，多项报告表明，局部治疗(放化疗、手术、射频消融或综合治疗)的患者生存期相对较长，(如5年)。这提示应根据患者的健康状况、发病率和肿瘤生物学情况，在每个病例的基础上考虑多学科治疗方法。

分子景观

对311例SCCA标本进行二代测序发现，最常见的基因突变是PIK3CA(28.1%)、KMT2D(19.5%)、FBXW7(12%)、TP53(12%)和PTEN(10.8%)。其他关键发现如下：

超过75%的肿瘤存在与DNA损伤修复相关的基因突变。

通过IHC检测结果显示，0.9%的肿瘤存在HER2蛋白过表达，1.3%的肿瘤存在基因扩增，1.8%的肿瘤存在基因突变。

在1.1%的肿瘤中发现DNA错配修复缺陷。

PD- 1和PD- L1的表达率分别为68.8%和40.5%。

其他几项研究也发现PIK3CA是SCCA中最常见的突变或扩增基因，提示有必要开展针对PIK3CA/mTOR通路的试验。DNA损伤修复通路基因的变异也较为常见。据报道，HPV参与致癌转化有可能产生病毒新型表位，高肿瘤突变负荷约为7%。建议对转移性SCCA患者进行二代测序，其结果可能提示可以参加相关临床试验。

未来研究方向

改善放化疗方案

如ACT II试验所示，早期SCCA的放化疗导致显著的不良事件(71%的3级或4级毒性，包括48%的3/4级皮肤毒性和9%的3/4级腹泻)。目前正在研究将早期SCCA患者的治疗方案降级，以提高生活质量，同时保持疗效。II期DECREASE试验(NCT04166318)和II期个体化肛门癌放疗剂量(PLATO) ACT4试验正在招募早期(T1-2, 4cm, N0) SCCA患者。一项针对早期SCCA患者去强化放化疗的随机II期试验正在研究是否可以通过降低5-FU和MMC剂量来实现低复发率。ACT4试验是一项随机II期试验，比较了标准放化疗与仅41.4 Gy联合卡培他滨放化疗的疗效。相反，ACT5试验正在研究放疗剂量增加对晚期癌症患者(T2 N1-3和T3-4Nany)的影响。

SCCA免疫治疗

考虑到转移是免疫逃逸的一种形式，免疫治疗在早期可能更有效。一些试验正在研究将免疫疗法纳入局部性SCCA。

免疫疗法与标准CRT联合治疗的试验

RADIANCE：度伐利尤单抗 (NCT04230759)

CORINTH：帕博利珠单抗(NCT04046133)

辅助免疫治疗的试验

EA 2165：纳武利尤单抗用于既往经CRT治疗后的实体瘤患者(NCT03233711) 。

AMC 110：转移性SCCA患者的免疫治疗。风险相适应的纳武利尤单抗免疫辅助治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)相关肛门癌患者(NCT04929028)。

纳武利尤单抗单药治疗与纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗作为转移性SCCA患者二线治疗的随机II期试验(NCT02314169)的结果正在等待中。转移性SCCA患者的一线化疗联合免疫治疗的研究，正在进行的试验如下：

ECOG ACRIN 2176 (EA 2176)：纳武利尤单抗联合卡铂/紫杉醇(NCT04444921)。

POD1UM-303/InterAACT2：Retifanlimab(瑞弗利单抗)联合卡铂/紫杉醇(NCT04472429)。

SCARCE-PRODIGE 60试验：阿替利珠单抗联合mDCF。试验未达到主要终点，即mDCF联合阿替利珠单抗治疗后，1年PFS改善(阿替利珠单抗+ mDCF组44.2%，mDCF组43.2%)。与mDCF组相比，试验组有2个或2个以上转移部位的患者较多(72% vs 48%)。三联化疗产生的骨髓抑制水平可能会改变免疫应答。

新颖的免疫疗法

Bintrafusp alfa是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，在既往接受过治疗的晚期HPV相关恶性肿瘤(包括SCCA)患者中显示出30.5%的缓解率。基于SCCA的分子特征及其与HPV的关联，其他几种免疫治疗策略正在研究中，如免疫治疗联合HPV疫苗(NCT04432597， NCT04287868，NCT03946358,，NCT03439085)。

总结

SCCA是一种罕见的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。目前关于早期SCCA的试验（通过降低CRT的水平，提高生活质量，同时保持疗效）正在进行。在过去十年中，转移性SCCA的治疗取得了巨大进展。然而，对于初治后复发的SCCA患者，治疗仍然具有挑战性。正在进行的联合治疗和新型免疫疗法的临床试验可能会拓宽治疗选择。

小肠腺癌

简介

小肠癌是一种罕见疾病，2022年美国估计有11790例新发和1960例死亡病例，是最常见的十二指肠肿瘤之一，且预后较差。小肠腺癌(SBA)通常表现为腹痛、痉挛和恶心等非特异性症状。由于症状出现的延迟和(或)通过影像学或内镜检查对小肠肿瘤诊断的局限性，通常在晚期才被诊断出。该疾病的罕见性导致了治疗方法缺乏前瞻性数据，因此只能用大量外推法来推断结直肠癌治疗模式的有效性。

分子景观

最近的大量研究表明，SBA常伴有基因变异，这表明大部分患者可以从靶向治疗中获益。与结直肠癌或胃癌相比，SBA也有重要的分子差异。在SBA中进行全面基因组分析的最大系列中，在大约10%的肿瘤中发现了高微卫星不稳定性(MSI-H)，其中一个系列显示高达28%的肿瘤具有MSI-H。另有8%-11%的患者具有高肿瘤突变负荷(TMB-H)。这些数据表明，近20%的SBA患者可以从免疫检查点抑制剂中获益。

据报道，ERBB2 (HER2)突变较为常见，出现在7%-14%的病例中。有趣的是，其中大多数是点突变，而不是在结直肠癌或胃癌中更常见的扩增或过表达。BRAF突变也较为常见，出现在4%-10%的病例中。然而，大多数是Ⅱ型和Ⅲ型突变，只有10%的患者具有V600 E突变。其他报道较多的基因突变有PIK3CA、ATM、TP53和FBXW7。这些突变和其他常见和/或可操作的变异如表2所示。

表2 小肠腺癌的综合基因组图谱

根据原发肿瘤部位的不同，分子谱似乎存在重要差异。回肠肿瘤的KRAS和APC突变率最低。BRAF突变在空肠肿瘤中最常见，在十二指肠肿瘤中最少见。空肠肿瘤具有较高的ERBB2点突变率，而十二指肠肿瘤具有较高的ERBB2扩增或过表达率。PIK3CA突变似乎在回肠肿瘤中最为常见。不同原发肿瘤部位的MSI-H和TMB-H的发生率似乎相似。以上数据如图1所示。

图1 原发肿瘤部位对小肠腺癌基因组变异的影响

治疗策略

对于Ⅰ-Ⅲ期SBA患者，手术仍然是主要的治疗手段。辅助化疗的作用尚未得到充分研究。因此，NCCN指南包含的治疗原则和建议与结直肠癌的辅助治疗指南基本相同。淋巴结阳性(III期)SBA患者应接受以下治疗6个月:

5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)或

卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)

关于治疗的持续时间，由于IDEA协作组研究是针对结肠癌患者，因此该研究结果是否可以应用于SBA尚不清楚。

对于淋巴结阴性的T3或T4期的高危实体瘤患者，应考虑辅助化疗(氟嘧啶单药治疗或联合奥沙利铂)。

肿瘤T4期

肿瘤穿孔

切缘阳性

淋巴结取样数量不充足

鉴于伴MSI-H肿瘤患者的复发风险较低，因此应单独接受监测。BALLAD研究是一项正在进行中的随机、对照、多中心试验，其将进一步明确辅助化疗在该疾病中的作用和治疗持续时间。基于循环肿瘤DNA (ctDNA)检测微小残留病灶(MRD)的评估，对SBA的预后或预测价值尚不明确，需要进一步研究。

基于多个单臂Ⅱ期临床试验，晚期转移性SBA患者的一线治疗，FOLFOX或CAPOX仍然是标准治疗方案，中位总生存期约为15个月。在一项单臂Ⅱ期研究中，贝伐珠单抗与CAPOX联合治疗转移性SBA，中位总生存期为12.9个月。荷兰癌症登记系统的回顾性数据提示，在FOLFOX或CAPOX的基础上加用贝伐珠单抗患者无获益。EGFR抑制剂在SBA中的应用尚未经过充分研究。

结直肠癌患者一线治疗疾病进展后，基于回顾性数据和临床经验，常采用FOLFIRI方案。然而，目前尚无公认的标准治疗方案。

未来研究方向

鉴于SBA中MSI-H、TMB-H和T细胞浸润的发生率高于其他胃肠道癌症，因此免疫检查点抑制一直是较为活跃的研究领域。ZEBRA试验是一项单臂、多中心研究，评估了帕博利珠单抗对既往接受过治疗的SBA患者疗效。在纳入的40例患者中，只有3例达到部分缓解(ORR: 8%)，未达到预先设定的ORR≥30%的成功标准。3例缓解者肿瘤均具有MSI-H或TMB-H。SWOG 1609 (DART试验)小肠癌队列也显示出同样令人失望的结果。纳入25例患者中，只有2例(8%)达到了客观缓解(1例CR和1例PR)。基于这些结果，帕博利珠单抗仅应考虑用于具有MSI-H或TMB-H的肿瘤患者，且不应使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。

因为小肠与上消化道在解剖学上更接近，基于紫杉类药物的化疗也在研究中。一项评估10例晚期SBA患者的单臂II期临床试验显示，ORR为20%。基于这些结果，正在进行的SWOG 1922随机II期试验将在既往接受过治疗的SBA患者中比较紫杉醇联合雷莫芦单抗与FOLFIRI的疗效。

总结

小肠腺癌是一种罕见疾病，经过前瞻性验证的治疗方案有限。SBA中相对较高的基因组变异频率凸显了全面基因组检测分析的重要性，并为更多生物标志物靶向治疗带来了希望。

阑尾癌

简介

阑尾癌非常罕见，每年在美国每100万人中约有1-2人患阑尾癌。通常是在手术或影像学检查中偶然发现。2000-2016年，美国和加拿大的年龄标准化恶性阑尾癌发病率增加了200%以上。腺癌和神经内分泌肿瘤的发病率增高，而阑尾切除率不变。在美国，阑尾神经内分泌肿瘤(NETs)已成为阑尾癌的主要组织学类型(54%)。在美国和加拿大，NETs增长率最高的是50岁以下的患者。

分类

国际腹膜表面肿瘤协作组于2012年编写了阑尾肿瘤分类的共识。阑尾肿瘤的组织学分类可大致分为上皮源性阑尾肿瘤和阑尾神经内分泌肿瘤，如下所示。

上皮源性阑尾肿瘤

非侵袭性肿瘤

锯齿状息肉伴或不伴不典型增生

腺瘤：类似于结肠的管状、管状绒毛状或绒毛状腺瘤

阑尾低级别黏液性肿瘤(LAMN）

阑尾高级别黏液性肿瘤(HAMN)

注：LAMN和HAMN具有推挤性而非浸润性生长，或出现无细胞黏液穿过阑尾壁，两者均可导致阑尾穿孔和腹腔播散。

侵袭性肿瘤

黏液腺癌：高、中、低分化

腺癌：类似结肠腺癌

伴印戒细胞的低分化腺癌

杯状细胞腺癌(原杯状细胞类癌)

阑尾神经内分泌肿瘤

高分化神经内分泌肿瘤

低分化神经内分泌肿瘤

混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)

学术中心和社区中心阑尾肿瘤的病理诊断符合率仅为71.7%。不一致的病例归因于过度解读。鉴于该疾病的罕见性，阑尾黏液性肿瘤病例应转诊到规模较大且更专业的医院。

腹膜假性黏液瘤(PMP)是指弥漫性黏液性腹膜受累的临床综合征，通常伴有LAMN破裂产生的无细胞黏液。

治疗策略

由于阑尾癌的罕见性，临床试验数据有限。治疗决策通常依据结直肠癌研究的回顾性数据或结果。

手术切除是早期疾病的治疗方法，包括上皮和神经内分泌疾病。

播散性LAMN采用CRS(肿瘤减灭术)和HIPEC(腹腔热灌注化疗)治疗。全身化疗效果不佳。

播散性1级黏液腺癌采用CRS和HIPEC治疗。未发现全身化疗能提高OS。

播散性2级或3级黏液腺癌应接受全身化疗，之后可以选择CRS和HIPEC治疗。

浸润性腺癌和杯状细胞癌在辅助化疗和转移性疾病的化疗方面与结肠癌方案相同。

阑尾神经内分泌肿瘤的全身性治疗与其他肠道部位相同。

分子景观

对703例阑尾癌组织样本进行的二代测序显示，在黏液腺癌、腺癌、印戒癌、PMP和杯状细胞癌的组织学亚型之间，以及阑尾癌与结直肠癌(CRC)之间，基因表达存在差异。

KRAS在CRC(51%)和阑尾癌(35%-77%)中经常发生突变，但杯状细胞癌(13%)除外。

GNAS突变在黏液腺癌、腺癌和PMP(25%-72%，X² p < 0.001)中，比在印戒癌、CRC和杯状细胞癌中(6%-8%)更为常见。

APC和TP53突变在阑尾癌中的发生率显著低于CRC (X² p < 0.001)。

微卫星不稳定性(MSI)在CRC中的发生率略高于阑尾癌。

ERBB2突变在阑尾癌(2%-4%)和CRC (5%)中较为罕见。

虽然转移性阑尾腺癌和杯状细胞癌可接受CRC化疗方案，但本研究发现这两种疾病在基因学上是不同的。LAMN和HAMN常伴有KRAS和GNAS突变，但未伴有BRAF突变或微卫星不稳定性。

对303例阑尾癌患者的血浆样本进行的二代测序，在55.6%的样本中检出了基因变异。只有约20%患者有组织学资料，最常见的是黏液癌(52%)，其次是腺癌(22%)。当时该检测不包括MSI。最常见的变异是TP53(39%)、KRAS(18%)和APC(8%)。与上述基于组织的研究相反，GNAS突变仅存在于4.3%的样本中。罕见(各0.5%)但可干预的基因变异包括ERBB2，BRAF V600E, BRCA 1/2, NTRK1和PDGFRA。随时间推移，突变谱显示了突变的获得与丢失。

对196例阑尾腺癌和黏液腺癌患者的突变谱进行分析，确定了基于41个癌症相关基因的5种不同突变亚型。最常见的基因突变为KRAS、GNAS、APC、KMT2D、EP300和SMAD4。需要对这些亚型和临床结局进行前瞻性研究，以确定其效用。

未来研究方向

阑尾癌作为一种罕见的癌症，其研究进展可能来自治疗胃肠道癌的临床试验和靶向治疗的篮式试验。ICARuS是一项正在进行中的，对阑尾癌和结直肠癌患者早期CRS，比较术后使用腹腔化疗和HIPEC疗效的首次随机试验(NCT01815359)。目前正在研究使用腹腔加压雾化化疗(PIPAC)治疗包括阑尾癌在内的泛实体瘤患者(NCT05277766 NCT04329494)。

由于阑尾破裂，黏蛋白在腹部播散，因过厚而无法引流，导致肠梗阻和瘘管，阑尾癌患者治疗结局显著较差。当疾病范围太广时，手术减瘤并不是一种治疗选择。2021年9月，克利夫兰诊所的移植团队为1例无其他治疗选择，对需要全肠外营养的年轻PMP患者实施了多器官移植。9个月后，患者临床状况良好，可进食。

总结

阑尾腺癌的发病率呈上升趋势。阑尾癌的组织学检查应在规模和专业技术更好的医院进行验证。二代测序(NGS)揭示了阑尾癌亚型(尤其是杯状细胞癌)与CRC之间的差异。CRS/HIPEC或PIPAC的临床试验正在进行中，可能会带来更好的治疗选择。

参考文献：

Thejus Jayakrishnan, MD, Suneel Kamath, MD, Bahar Laderian, MD, Smitha Krishnamurthi, MD*  Recent Clinical Advances in Rare Gastrointestinal Tumors Published:February20, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.yao.2023.01.012 PlumX Metrics