Cell Death Differ：凝血酶破坏ABCA1与CSN3相互作用诱导动脉粥样硬化的发生
2020-10-03 xiaozeng MedSci原创
胆固醇作为细胞膜的重要组成成分之一，也是几种对身体功能至关重要的激素的前体。然而，胆固醇的过度产生会导致其在外周组织（包括动脉）中的积累，使之易于氧化、酯化和结晶，从而导致泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化
胆固醇作为细胞膜的重要组成成分之一，也是几种对身体功能至关重要的激素的前体。然而，胆固醇的过度产生会导致其在外周组织（包括动脉）中的积累，使之易于氧化、酯化和结晶，从而导致泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的发生。因此，从外周组织中去除胆固醇对于维持胆固醇稳态至关重要。
既往研究显示，ABCA1（ATP结合盒转运体A1）和ABCG1（ATP结合盒转运体G1）在促进胆固醇外流中起着至关重要的作用。尽管这些转运蛋白的失调是动脉粥样硬化发生的机制之一，但导致其功能障碍的原因尚不清楚。
先前研究显示，促动脉粥样硬化刺激因子凝血酶（Thrombin）能够引起ABCA1而非ABCG1的表达水平降低。因此，该研究旨在探究巨噬细胞和平滑肌细胞中凝血酶诱导的ABCA1水平降低的潜在机制。
研究人员发现，在正常生理条件下，CSN3能够与ABCA1形成复合物。而在凝血酶的存在下，ABCA1会被磷酸化并与CSN3分离，最终导致ABCA1的降解。而强制表达CSN3能抑制凝血酶诱导的ABCA1泛素化和降解过程，恢复胆固醇的外流并抑制泡沫细胞的形成。
敲除CSN3加剧了小鼠模型中的动脉粥样硬化病变。
在西方饮食（Western diet，WD）的ApoE-/-小鼠中，也出现了CSN3与ABCA1分离的现象，而在正常饮食（Chow diet，CD）的ApoE-/-小鼠中二者则以复合物的形式存在。有趣的是，在WD喂养的ApoE-/-小鼠中，敲除CSN3能显著降低ABCA1的表达水平，抑制胆固醇外流，并加剧泡沫细胞的形成，最终加剧了动脉粥样硬化斑块的形成。
机制研究显示，Par1-Gα12-Pyk2-Gab1-PKCθ信号转导通路参与诱导ABCA1的磷酸化过程，并引起其从复合物中分离，从而减少胆固醇外流并促进泡沫细胞的形成。此外，研究人员发现，尽管CSN3和ABCA1在人类非病变冠状动脉中是共定位的，但在晚期动脉粥样硬化病变中，二者的表达水平降低且彼此分离。
晚期动脉粥样硬化病变中CSN3和ABCA1表达水平降低
总而言之，该研究首次揭示了CSN3的抗动脉粥样硬化的作用，因此，靶向保护CSN3与ABCA1相互作用的药物或可成为治疗动脉粥样硬化的一个潜在选择。
原始出处：
Boro, M., Govatati, S., Kumar, R. et al. Thrombin-Par1 signaling axis disrupts COP9 signalosome subunit 3-mediated ABCA1 stabilization in inducing foam cell formation and atherogenesis. Cell Death Differ (23 September 2020).
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#CSN#
83
#相互作用#
77
#ABC#
97
#粥样硬化#
65
#CEL#
74
#Cell#
56
#Differ#
61
学习了
133
#互作#
64
#Death#
54