PLoS ONE：调控生物钟成躁郁症治疗关键

躁郁症是心境障碍的一组临床表现，是躁狂发作和抑郁发作在同一患者身上发生的疾病，以躁狂和抑郁交替发作特点的疾病。临床主要表现一组心境或情感显著而持久的改变，以情感低落或高涨（可伴或不伴焦虑），伴有相应的整体活动水平（思维和行为）的改变，间隙期精神状态基本正常，有反复发作的倾向。全球总人口的1％至3％受到此种疾病的困扰。

躁郁症极端的情绪波动与昼夜节律的中断有紧密联系，昼夜节律指控制我们身体时钟的24小时节律，调控我们的昼夜活动。

在过去的60多年中，锂盐（氯化锂）一直是治疗躁郁症的中流砥柱，但早期进行一些研究一直试图找出锂盐是否以及如何对大脑及机体生物钟产生影响。

生命科学学院首席研究员Qing-Jun Meng说，我们的研究表明锂有一个新的、有效的作用，即能增加时钟节律的幅度或强度，揭示了锂与情绪稳定、躁郁症和生物钟之间的关联性。

通过跟踪一个关键时钟蛋白的动态变化，我们发现锂通过阻断糖原合酶激酶或GSK3酶，能三倍增加细胞内生物时钟的强度。

我们的发现之所以很重要主要有两个原因：首先，该研究为锂是如何能用来稳定躁郁症患者​​的情绪波动提供了一种新的解释；其次，研究提供了开发新的抗躁郁症药物新的思路，新药物可能效仿或甚至增强锂对GSK3的作用，同时并不会产生因使用锂盐所带来的副作用。

锂盐的副作用包括恶心、痤疮、口渴、肌肉无力、震颤、镇静等。目前，抑制GSK3的药物已在研究开发，因为GSK3已被证明在其他疾病包括糖尿病和阿尔茨海默氏病中发挥重要作用。
 
Meng医生补充说：除了GSK3外，锂盐具在细胞内有广泛的作用位点。单单阻断GSK3的药物将能减少锂的“脱靶效应”，具有独特的优势。

我们的研究已经确定了抑制GSK3后能强劲性的促进调节人体时钟节律的作用，因此应用该机制开发出一种新的药物来调节生物钟是很有可能的。我们所开展的研究也可能导致产生治疗躁郁症的新方法，但这一点还需要进行相应的测试。

该研究由医学研究理事会和生物技术和生物科学研究理事会（BBSRC）资助，并发表在PLoS One上。（生物谷：Bioon）

doi:10.1371/journal.pone.0033292
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Lithium Impacts on the Amplitude and Period of the Molecular Circadian Clockwork.

Jian Li, Wei-Qun Lu, Stephen Beesley, Andrew S. I. Loudon, Qing-Jun Meng.

Lithium salt has been widely used in treatment of Bipolar Disorder, a mental disturbance associated with circadian rhythm disruptions. Lithium mildly but consistently lengthens circadian period of behavioural rhythms in multiple organisms. To systematically address the impacts of lithium on circadian pacemaking and the underlying mechanisms, we measured locomotor activity in mice in vivo following chronic lithium treatment, and also tracked clock protein dynamics (PER2::Luciferase) in vitro in lithium-treated tissue slices/cells. Lithium lengthens period of both the locomotor activity rhythms, as well as the molecular oscillations in the suprachiasmatic nucleus, lung tissues and fibroblast cells. In addition, we also identified significantly elevated PER2::LUC expression and oscillation amplitude in both central and peripheral pacemakers. Elevation of PER2::LUC by lithium was not associated with changes in protein stabilities of PER2, but instead with increased transcription of Per2 gene. Although lithium and GSK3 inhibition showed opposing effects on clock period, they acted in a similar fashion to up-regulate PER2 expression and oscillation amplitude. Collectively, our data have identified a novel amplitude-enhancing effect of lithium on the PER2 protein rhythms in the central and peripheral circadian clockwork, which may involve a GSK3-mediated signalling pathway. These findings may advance our understanding of the therapeutic actions of lithium in Bipolar Disorder or other psychiatric diseases that involve circadian rhythm disruptions.