抵御疟疾，肠道细菌也来帮忙

人类与疟疾之间的惨烈战争从未停歇，根据世界卫生组织发布的数据[1]，每年有大约32亿人——也就是近乎全球人口的一半——暴露于疟疾感染的危险之中，经估算，实际患病者很有可能超过2亿，而最终因疟疾去世的人数更是高达58万。时至今日，仍然没有一种有效防治疟疾的疫苗上市。

而近期一项发表于《细胞》（Cell）期刊的研究[2]又为疟疾治疗提供了新的思路。在这当中扮演关键角色的不是别人，正是与我们长年和谐共处的“搭车客”——肠道细菌。该研究发现，一种特定的肠道细菌成分可以诱导人体产生防御反应，从而抵御疟疾的传播。

与死对头一同演化

团队领导人、葡萄牙古博金汉科学研究所（IGS, Gulbenkian Institute of Science）的米格尔 索尔斯 （Miguel Soares）博士告诉果壳网，与其他大多数传染病相比，疟疾的特别之处不止体现在它那极易暴露与传播的特性上，更在于它对人类演化造成的深远影响。在这其中，镰状细胞贫血症（sickle cell anemia）就是一个著名的例子。

镰状细胞贫血是一种遗传病，在患者体内，编码血红蛋白β链的基因发生突变，影响了红细胞运输氧气的能力，并导致患者寿命缩短。然而，在疟疾肆虐的地区，这种不利于健康的基因突变却相当常见。这是因为，如果只携带一个镰状细胞基因，人不至于会发展到贫血症的程度，而镰状红细胞的存在反而会降低疟原虫繁殖的可能[3]。

而这一回，索尔斯和同事们探讨的是另外一个与疟疾有关的演化故事。前人研究发现，有不少病原体会表达一种名为“α-gal”的糖类，其中就包括引发疟疾的疟原虫。多数灵长类动物体内也存在调节合成α-gal的基因（α1,3GT基因），因此免疫系统并不会将它识别为“异己”。然而，当人类祖先在进化树上另起一枝时，调控α-gal合成的基因也失活了，α-gal不再是人类的自体成分。于是乎，在当今人类的免疫系统中，也有了负责对抗α-gal的免疫球蛋白，它们就形成了一道天然的抗疟疾防线。索尔斯博士指出：“α1,3GT基因的失活与导致镰状血红蛋白的突变不同，后者是局限于部分人群的权宜之计，而前者则成为了人类这一物种的固有属性。”

血液中的疟疾防线

α-gal抗体到底在疟疾歼灭战中发挥着什么样的角色？作为本研究的一部分，来自美国过敏与传染疾病研究所和非洲马里共和国巴马科科学技术大学的团队在马里开展了一次队列研究（cohort study）。

研究者们在疟疾暴发季对695名当地受试者进行了长达7个月的追踪调查，这些受试者每两周进行一次α-gal抗体检测。研究者们发现，成人的α-gal抗体水平显著高于儿童，而那些在随后的7个月中未感染疟疾的儿童抗体水平又高于感染疟疾的儿童。鉴于与成年人相比，儿童更易受到疟疾侵害，这一结果表明，α-gal抗体水平与疟疾易感性存在高度相关。

肠道细菌来帮忙

经历数百年的协同进化，肠道细菌与人类的生理活动建立了亲密的联系，对于免疫系统来说尤其如此。科学家们推测，人类之所以能够产生如此之多以α-gal为目标的免疫球蛋白，与肠道中部分表达α-gal的细菌的长期暴露有关，而本项研究为这一理论提供了直接的证据。

对于小鼠来说，即使通过分子生物学手段让它的α1,3GT基因完全失活，如果不接触病原，它也只能产生微量的抗α-gal抗体。本文的第一作者、IGS的巴提亚 伊尔马兹 （Bahtiyar Yilmaz）将一种能够表达α-gal的大肠杆菌移入了α1,3GT基因敲除小鼠的肠道。接受细菌移植的小鼠α-gal抗体水平大为提升，达到了疟疾高发区成年人类的水平。与此同时，这些小鼠抵抗疟疾感染的能力也显著高于普通的无菌小鼠。为α1,3GT基因敲除小鼠注射人工合成的α-gal也能引起类似的免疫反应。而随后的实验证明，在抵抗疟疾感染过程中发挥作用的正是针对α-gal的免疫球蛋白。

研究者在论文中推测，肠道菌群可能也可以解释儿童与成年人疟疾易感性的差异。由于环境和饮食结构的差异，低龄儿童的肠道菌群与成年人不同，而这可能就是导致儿童体内α-gal抗体不足的原因。

研究能给我们哪些启示？

索尔斯博士告诉果壳网，α-gal能够激发有效对抗疟疾的免疫反应，这一发现不仅可以增加我们对疾病的认识，也能帮助疟疾疫苗（虽然现在还未问世）更高效地发挥防护作用。目前科学家们正在进行一些疟疾减毒活疫苗的研发尝试，其作用机制很有可能也与α-gal有关，若能建立疫苗有效性和α-gal抗体反应之间的联系，也将对疫苗研发工作起到帮助。

可是既然如此，为什么身怀α-gal抗体的成年人还是不能完全对疟疾免疫呢？研究者推测，可能对于人类来说，天然产生的α-gal抗体水平还不够高。好在，通过人工的被动免疫也可以弥补这一不足。在研究中，巴提亚给未经免疫操作的小鼠注射了抗α-gal的免疫球蛋白，结果这批小鼠在经受了疟蚊折磨后，疟疾感染的发生率与对照组相比也有显著降低。

近些年来，肠道菌群领域掀起了一股研究热潮，果壳网也邀请索尔斯博士对这种“研究热”发表了自己的看法。 索尔斯指出，目前的确存在不少关于肠道细菌研究的质疑和反例，为了真正确定肠道菌群对人体健康的影响，我们也需要对现象背后的机制继续进行充分研究。他说：“我想我们研究的特别之处在于，我们不光描述了现象，还揭露了现象背后的分子基础，我相信该领域的发展路线也应该如此。换句话说，我们必须理解，肠道菌群到底是通过什么样的分子机制影响着人类的健康和生理状态。”