Nature Communications：徐州医科大学肖诚团队揭示腹侧苍白球胆碱能环路调控慢性疼痛相关焦虑和抑郁情绪

胆碱能系统（ChAT）参与调控疼痛和情绪：烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂均能通过增强胆碱能系统缓解炎症性疼痛、偏头痛和神经性疼痛等多种疼痛。下调前额叶皮层和基底外侧杏仁核（BLA）发挥抗抑郁作用。

腹侧苍白球(VP)谷氨酸能神经元和GABA能神经元分别在厌恶和奖赏强化学习中发挥不同的作用。VP脑区直接注射μ-阿片类激动剂可减少小鼠BLA和前额叶皮层中乙酰胆碱的释放，增加对热刺激的耐受性。

2023年4月17日徐州医科大学麻醉学重点实验室肖诚、周春艺、曹君利教授课题组在Nature Communications杂志上发表文章揭示调控疼痛和抑郁、焦虑情绪行为的VP脑区胆碱能神经元环路。

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急性和慢性疼痛模型小鼠VP脑区

胆碱能神经元活性升高

研究人员在VP脑区注射乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏，促进乙酰胆碱的浓度后明显降低机械性痛觉阈值，存在异常性疼痛，而在注射nAChR拮抗剂并不影响机械性痛觉阈值。化学遗传学慢性激活VP脑区胆碱能神经元后也能降低机械性痛觉阈值，这种降低可被nAChR拮抗剂所阻断。

神经损伤模型小鼠（SNI小鼠）机械性疼痛和热刺激疼痛阈值降低可持续一个月，VP脑区胆碱能神经元和非胆碱能神经元活性均升高，离体脑片也表明去极化电流引起的胆碱能神经元和非胆碱能神经元放电速率增加。进一步实验表明VP脑区非胆碱能神经元活性的增加是由胆碱能神经元活性变化引起的。

图1：慢性疼痛模型小鼠VP脑区胆碱能神经元活性升高

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抑制胆碱能神经元活性后镇痛、抗抑郁和抗焦虑

SNI小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间增加，在高架十字迷宫实验中开放臂停留时间减少，表现出抑郁样和焦虑样行为。连续三天光激活VP脑区胆碱能神经元后可显着降低机械性痛觉阈值，与此同时也能引起小鼠表现出抑郁样和焦虑样行为。

单次光抑制SNI小鼠VP脑区胆碱能神经元活性后可明显发挥明显的镇痛作用，抑制完全弗氏佐剂(CFA)炎症疼痛模型小鼠胆碱能神经元活性这种镇痛作用也出现。连续多次抑制SNI小鼠VP脑区胆碱能神经元活性后可明显改善焦虑样和抑郁样行为。但是在慢性应激引起的焦虑和抑郁样行为中，抑制上述神经元并不发挥改善作用。

图3.抑制胆碱能神经元活性后镇痛、抗抑郁和抗焦虑

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VP-BLA ChAT环路调控慢性疼痛

引起的焦虑和抑郁情绪

病毒示踪实验发现VP脑区胆碱能神经元投射到前扣带皮层、次级运动皮层等多个脑区，其中BLA区域接受的投射最多（VP-BLA ChAT环路）。光纤记录系统发现在疼痛刺激下BLA区域乙酰胆碱释放增加，在光激活VP脑区胆碱能神经元后，BLA脑区神经元活性增加。

光激活VP-BLA ChAT环路可降低机械性痛觉阈值，连续激活该环路可引起焦虑和抑郁样行为，抑制该环路后可明显缓解慢性疼痛，也能显着改善焦虑和抑郁样行为，这些结果表明VP-BLA ChAT环路在调控慢性疼痛的同时也调控焦虑和抑郁情绪行为。

图3：光激活VP-BLA ChAT环路可降低机械性痛觉阈值

总结

本文发现两条促进伤害性感觉的VP脑区胆碱能神经元环路：局部环路（支配非胆碱能神经元）和长投射环路（支配BLA脑区神经元），进一步发现VP-BLA ChAT环路调控慢性疼痛引起的焦虑和抑郁情绪。

原始出处：

Ji， YW.， Shen， ZL.， Zhang， X. et al. Plasticity in ventral pallidal cholinergic neuron-derived circuits contributes to comorbid chronic pain-like and depression-like behaviour in male mice. Nat Commun 14， 2182 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41467-023-37968-x.