推荐！与肿瘤标志物研究相关的突破性进展，值得一读
2017-03-07 MedSci MedSci原创
肿瘤标志物是肿瘤细胞的特有产物，是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质。从临床角度出发，主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质。近年来，健康体检受到前所未有的重视，部分肿瘤标志物也已列入健康体检的项目中。但事实上，绝大部分的肿瘤标志物的检测却往往不能达到早期诊断肿瘤的目的。本文小编就肿瘤标志物的突破性研究成果进行汇总，与大家一起学习进步。【1】Sci Rep：潜在的
肿瘤标志物是肿瘤细胞的特有产物，是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质。从临床角度出发，主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质。近年来，健康体检受到前所未有的重视，部分肿瘤标志物也已列入健康体检的项目中。但事实上，绝大部分的肿瘤标志物的检测却往往不能达到早期诊断肿瘤的目的。本文小编就肿瘤标志物的突破性研究成果进行汇总，与大家一起学习进步。
近期，名古屋大学医学部胃肠外科的Mitsuro Kanda教授课题组的研究，发现了潜在的胃癌血源性转移标志物，相关研究成果发表在Scientific reports杂志上。
首先，研究者通过二代测序技术对有肝转移、无腹腔或远处淋巴结转移的胃癌组织的基因表达谱进行分析，找到了候选标志物—G蛋白偶联受体155 (GPR155)。研究发现，与非致瘤性细胞系相比，GPR155的转录在胃癌细胞系中被抑制。尽管有20%的胃癌细胞系在GPR155基因座上有拷贝数丢失，但没有检测到GPR155启动子区的DNA甲基化。GPR155的mRNA表达水平与TWIST1和WNT5B的表达水平相反。抑制GPR155的表达，p-ERK1/2和p-STAT1的表达水平升高，并显着促进胃癌细胞的增殖和侵袭。
此外，GPR155在胃癌临床样本中的mRNA表达水平与胃癌血源性转移和复发相关。多变量分析显示，GPR155 mRNA表达水平是胃癌血源性转移的独立预测指标。GPR155可能作为诊断和预测胃癌血源性转移的生物标志物。
近期，一项发表在杂志Circulation上的研究检测了即将接受移植手术患者出现TEV（aPL携带者触发TEV）的可能预测价值。
此项研究分为三组：第1组：IgA抗β2-糖蛋白-I（B2GP1）和B2A-CIC（N = 125）阳性的患者。第2组仅IgA抗B2GP1呈阳性（N = 240）的患者。对照组：IgA抗B2GP1阴性（N = 974）的患者。在移植手术前立即量化自身抗体和B2A-CIC的水平，随访6个月。
此项研究结果显示：在第1组中46.4％的患者出现血栓形成vs.在第2组中为10.4％（p <0.001）；在对照组中为8.6％（p <0.001）。第1组中移植物血栓形成的发生率（31.2％）显着高于第2组（3.3％，p <0.001）和对照组（2.6％，p <0.001）。在多变量分析中，B2A-CIC的存在是一种独立的变量，承受任何类型的移植后血栓形成（危险比：6.72; 95％CI：4.81-9.37） 以及移植物血栓形成（危险比：14.75; 95％CI：9.11-23.89）。在B2A-CIC阴性和对照组患者之间没有发现显着差异。
此项研究得出结论：B2A-CIC的存在是TEV的预测因子。IgA抗B2GP1阳性的患者如果同时存在B2A-CIC阳性，则其处于发生血栓形成的风险。如果他们是B2A-CIC阴性患者，那么他们发生血栓的风险与对照组相同。为了防止TEV的发生，应该密切关注B2A-CIC阳性的患者。
近期，一项发表在杂志Sci Rep上的研究旨在检测肝素结合细胞因子（MK）在首次接受131I治疗前具有阳性TgAb的DTC患者中作为癌症生物标志物的预测价值。
MK水平通过酶联免疫吸附测定法在151名受试DTC患者中进行检测，经过严格的纳入和排除标准，共有28例TgAb阳性DTC转移患者和123例没有转移的DTC患者。
在这两组患者中，通过ROC曲线评估了接受131I消融前MK预测转移的价值。
结果显示，在TgAb阳性DTC患者中，MK水平显着高于没有转移的DTC患者。ROC显示出MK的良好可预测性，其曲线下面积为0.856（P <0.001），最佳截止值为550pg / ml时诊断精确度为83％。此项研究表明：当Tg由于TgAb阳性不适合检测时，MK可以潜在地用作预测DTC转移的替代生物标志物。
目前非侵入性诊断检查手段只能将三分之二的胰腺癌（胰腺导管腺癌（PDAC））和慢性胰腺炎（CP）患者进行区分。近日，消化病领域权威杂志Gut上发表了一篇研究文章，研究人员旨在寻找血液来源的代谢产物生物学标志物用于此诊断目的。
在3个三级转诊中心进行了一项病例对照研究，914名受试者被前瞻性地招募入研究，其中PDAC（n=271）、CP（n=282）、肝硬化（n=100）或健康以及非胰腺疾病对照者（n=261）。血浆代谢组学研究和血清样品来自于经气相色谱质谱和液相色谱串联质谱确定的477个代谢产物。
研究人员确定了用于鉴别PDAC和CP的生物学标志物（九代谢产物以及CA19-9）。研究人员发现在训练集中用于鉴别PDAC和CP的生物学标志物的曲线下面积（AUC）为0.96（95%可信区间为0.93-0.98）。生物学标志物将特异性固定为85%的临界值为0.384，其敏感性为94.9%（95%可信区间为87%-97%）。在测试集中，其曲线下面积为0.94（95%可信区间为0.91-0.97），采用相同的临界值，其敏感性为89.9%（95%可信区间为81%-95.5%），特异性为91.3%（95%可信区间为82.8%-96.4%），成功地验证了生物学标志物。
CP患者发生胰腺癌的风险增加（累积发病率为1.95%），这种生物学标志物的阴性预测值分别为99.9%（95%可信区间为99.7%-99.9%）（训练集）和99.8%（95%可信区间为99.6%-99.9%）（测试集）。在三分之一的患者中，这种生物学标记的临床应用相比于CA19-9将改善诊断和治疗分层。
最近，来自澳大利亚麦考瑞大学的研究人员通过研究发现了指示多发性硬化症（MS）的首个血液生物标志物，多发性硬化症是一种发病于中枢神经系统的严重疾病，其在澳大利亚大约影响着2.3万人的健康，而在全球影响着230万人的健康。
相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上，这项研究发现是科学家们历时12年的成果，新型生物标志物的鉴别能够使得研究人员鉴别多发性硬化症的准确率达到85%至90%；从传统角度来讲，追踪该病的发病过程一直被认为存在一定问题，而且耗时较长，同时还需要对病人进行一系列实验，但最新研究结果表明，利用简单的血液检测就能够简化并且加速科学家们探究疾病发病机制的过程。
研究者Gilles Guillemin教授说道，在Dianti MS Pty公司的资助下，目前我们开发出了一种新型的诊断试剂盒，其将能够帮助来自全球的科学家对多发性硬化症患者进行快速简便地鉴定。这种临床血液检测试剂盒在两年内均可以使用，同时其也为研究人员开发治疗多发性硬化症的可能性个体化靶向疗法提供了一定的研究基础和线索。
本文研究结果或许对于理解炎症和神经变性引发的其它疾病的发病过程也具有一定的意义，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病、肌萎缩侧索硬化或者运动神经元病等。最后研究者Guillemin教授总结道，这种新型检测手段本身依赖于对特殊生化通路中的化合物进行检测，这些化学通路能够利用名为色氨酸的分子，而我们都知道色氨酸能够参与大脑炎症发生的过程，因此增加我们对细胞处理色氨酸过程的理解，我们或许就能够鉴别出更多类型的神经变性疾病的发病机制。
目前，临床护理正朝着个性化医疗的方向发展。在理想的情况下，临床医生可以通过微创实验获得广泛的诊断和预后信息。外周血中的信息有可能使我们更接近这一目标。来自MD Anderson癌症中心的科学家在近期的Annals of oncology杂志上针对循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA和RNA（ctDNA/ctRNA）对癌症治疗领域的贡献做了综述介绍。该文讨论了临床相关性，总结了可用的和即将到来的技术，并对未来的护理受到这些研究怎样的影响做了设想。
对于多发性骨髓瘤和白血病，已经证明外泌体的致病作用，特别是通过miRNA，mRNA和蛋白质的转移。Roccaro等研究发现从骨髓瘤骨髓基质细胞分离的外泌体的蛋白质含量富集了致癌蛋白、细胞因子和激酶，包括IL-6，CCL2和纤连蛋白。这支持了骨髓基质细胞不仅通过旁分泌机制如生长因子支持肿瘤发生的观念，而且通过直接从外泌体转移miRNA和蛋白质，从而为恶性克隆的扩展创造了有利的利基。在AML中，外泌体含量的分析具有用作疾病的生物标志物的潜力，因为在从患者衍生的AML母细胞和白血病细胞分离的外泌体中检测到编码包括NPM1、FLT3、CXCR4、MMP9和IGF-1R的蛋白质的mRNA。这些外泌体的表征显示mRNA成分反映了从其分离的细胞群体的FLT3和NPM1等位基因多样性。因此，外泌体成分的分析可提供有用的临床信息。
肿瘤细胞形成外泌体也可能影响对治疗的反应。例如，在B细胞淋巴瘤患者中，肿瘤衍生的外泌体表达CD20以抵抗利妥昔单抗在体外和体内的靶向免疫治疗。使用环氧合酶2型抑制剂吲哚美辛的ATP结合盒转运体A3（ABCA3）的药理学阻断抑制外泌体释放，从而减少CD20-携带外泌体的贮槽效应并增强利妥昔单抗的功效。总之，上述研究提供了外泌体对癌症的病理生物学作出贡献的机制的见解。继续研究外泌体的性质可更好地了解它们的作用。
目前，外泌体被认为可以作为非侵入性的癌生物标志物，这是因为这些纳米级囊泡中含有来自癌细胞的分子并且可以在各种生物流体中检测得到。近日，澳大利亚拉筹伯大学（La Trobe University）的研究人员在Eur J Cancer杂志（IF=6.163）上发表文章，研究了脂质在尿液外泌体中作为前列腺癌生物标志物的潜在用途。
通过高通量质谱定量脂质组学分析，来揭示前列腺癌患者和健康对照人群中的尿液外泌体的脂质组成。
首先研究人员对对照样品进行分析以表征尿液外泌体的脂质成分并测试该方法的可重复性。结果总计在尿液外泌体中定量了107种脂质（下图1）。在尿液外泌体和来自细胞系的外泌体之间发现了几种脂质存在差异，例如胆固醇和磷脂酰胆碱，因此结果表明用于生物标志物分析的体内研究的重要性。然后研究人员在15个前列腺癌患者和13个健康对照组志愿者中定量了尿液外泌体中36种最丰富的脂质种类。有趣的是，当比较这两组时，发现9种脂质的水平有显著差异（下图2）。磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS,18:1/18:1）和乳糖基神经酰胺（lactosylceramide，d18：1/16：0）表现出最高的显着性，后者同时也是在病人和正常组的比例差异最高的脂质。此外，这些脂质和PS 18:0-18:2的组合区分成具有93％灵敏度和100％特异性的两个组。最后，与已报道过的神经脂质代谢在癌细胞中的失调的结果一致，研究人员也观察到特定鞘脂脂质类别的改变。
Bachet和团队在五年前发起了一项前瞻性研究，收集患有胰腺癌患者的血液样本，目的是识别基于血液的生物标志物，以克服肿瘤样本用于研究目的有限可用性的挑战。
在这项研究中，研究人员分析了135例胰腺癌患者的血液样本; 31例可切除肿瘤，36例患有局部晚期疾病（LA），68例有转移性疾病（M）。他们从血浆样品中提取DNA，并使用特定的NGS分析方法来检测低等位基因频率突变。他们还筛选所有血浆样品确定胰腺癌三个最常见的KRAS突变，除了几个其他突变，都通过基于液滴的数字PCR（dPCR）确定。
在104例晚期疾病患者中，50例有可检测的ctDNA（LA，17％; M，65％）。在中位随访34.2个月后，76例死亡。在没有可检测的ctDNA的患者中，总生存期（OS）为19个月，而在具有ctDNA的患者中为6.5个月。当患有晚期疾病的患者基于ctDNA中的突变频率分组为三分位数时，与总生存期有显著的剂量反应关系：最低三分位数的患者为18.9个月，中间患者为7.8个月，最高三分位数为几个月。在31例可切除疾病患者中，6例有可检测的ctDNA。中位随访33.3个月后，23例发生疾病复发，其中13例死亡。在没有可检测的ctDNA的患者中生存期为17.6个月，而在具有ctDNA的患者中为4.6个月; 总生存期分别为为32.2个月，19.3个月。
Bachet说，在NGS和基于液滴的dPCR获得的结果之间观察到强烈的相关性，再研究KRAS，也证实他们是相关的。
“我们的研究结果表明循环生物标志物在细分癌症和管理治疗中的效用，”Bachet说：“我们需要在前瞻性临床试验中确认这些结果，以更好地根据治疗期间发生的动态生物学变化来评估此生物标志物的预测价值。”
研究的限制，具有治愈意向切除的患者亚组中，手术前未收集血液样本，因此研究人员没有这些患者的术前ctDNA数据。
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