Cell：肠道菌群作用可能被高估！自闭症患者的肠道菌群差异与自闭症关系不大！

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD），是一类以严重孤独、缺乏情感反应、语言发育障碍、刻板重复动作等反应为特征的发育障碍疾病。患有自闭症的孩子在外表上与常人一般无二，却仿佛隔了一堵无形的墙使人无法触及他们的内心。据美国疾控中心2018年统计数据，自闭症发病率高达1/59。我国缺少全国性自闭症统计数据，2015年的《中国孤独症教育康复行业发展状况报告》显示，我国自闭症呈高发趋势，发病率高达1%。

更令人遗憾的是，目前对自闭症的病因仍不十分清楚，既与遗传基因相关，也涉及多种环境因素。而一些研究表明，像许多其他疾病一样，肠道菌群可能对自闭症发病机制有所贡献。这是因为观察到某些类型的肠道微生物在自闭症患者中出现差异。不过，这方面临床证据仍然很少，最新一项系统综述发表在Autism Res上，认为目前还没有可靠证据证实益生菌对自闭症是有效的，在临床上需要慎用。

认为肠道微生物与自闭症的关系，主要一篇文章是2019年5月30日的《Cell》杂志上发表文章，认为肠道微生物与自闭症可能有关。研究小组使用了在没有微生物的情况下生长的“无菌”小鼠实验动物。来自患有孤独症的儿童的肠道微生物通过粪便移植转移到这些小鼠中，并且将来自没有自闭症的人的样品移植到其他动物组中。研究者认为，许多研究揭示了ASD患者和神经典型受试者之间肠道微生物组细菌组成的差异。然而，虽然此前的研究确定了潜在的重要关联，但它无法解决观察到的微生物组变化是否是患有ASD的结果，或者它们是否会导致症状。这项研究初步证实二者的相关性。

然而，一项发表在 Cell 上的最新研究发现，之前对于肠道菌群和自闭症之间可能关系并不大。当然，这仅是一篇研究而已，未来还要期待更多的研究，尤其是临床研究来证实或证伪。

2021年11月11日，澳大利亚昆士兰大学的研究团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations 的研究论文，得出了不同的结论：自闭症儿童肠道菌群的差异是因为并不是益生菌调节了自闭症，而是自闭症儿童，因为饮食习惯的原因导致了肠道菌群发生了改变！

围绕肠道菌群在自闭症中的作用，有很多研究认为肠道菌群差异至少部分导致了自闭症，但这些研究往往缺少确凿证据。而 Cell 这项研究是迄今为止肠道菌群与自闭症相关的最大规模研究，旨在克服之前研究的局限性，厘清肠道菌群与自闭症之间的关系。

再过去十年间，高通量测序技术的进步，让肠道微生物组的分析更加便捷。许多研究揭示了肠道菌群与健康之间的关联。并以此提出了“脑肠轴”的概念，这些研究认为肠道菌群调控着大脑，因此肠道菌群与焦虑、抑郁、精神分裂，以及自闭症相关。针对肠道菌群的疗法成为一个不断增长的科研热点。

在 Cell 的这项研究中，研究人员分析了247名2至17岁儿童的粪便样本。这些样本来自99名确诊的自闭症儿童、51名自闭症儿童的正常兄弟姐妹，以及97名与自闭症无关的正常儿童。

研究人员通过宏基因组测序分析了这些粪便样本，该研究还仔细考虑了饮食、年龄和性别差异，因为肠道菌群受环境影响很大，因此研究人员设计了两个对照组，分别是自闭症儿童患者的正常兄弟姐妹，以及与自闭症无关的正常儿童。

分析结果表明，自闭症与肠道菌群之间并没有直接关联的证据，但他们发现，自闭症与饮食之间存在非常明显的关联，自闭症与饮食多样性较少和饮食质量较差有关。此外，自闭症特征的程度和自闭症多基因评分也与饮食多样性较少有关。

这些数据分析可以得出一个非常简单而又直观的模型——自闭症相关的特征促进了饮食偏好，这反过来会导致肠道菌群多样性降低，还导致自闭症儿童容易出现肠胃问题。

总的来说，这项研究表明，自闭症与肠道菌群之间的直接关联可以忽略不计。研究团队认为，自闭症儿童容易挑食的饮食偏好导致饮食多样化较低，进而减少了他们肠道菌群多样性，导致他们容易出现腹泻等肠胃问题。研究团队认为，不应当宣称肠道菌群驱动了自闭症。

实际上，还有一些研究采用益生菌与催产素联用治疗自闭症儿童，最近发表在Nutrients上，虽然取得了阳性结果，但是结果的说服力仍然不够。另外，最新的采用鼻内给催产素治疗自闭症的临床试验也宣告失败（见：NEJM：自闭症谱系障碍儿童和青少年鼻内催产素治疗疗效）。

人类对自闭症的成因研究，仍然需要更深入、确切地证据。

同样，肠道微生物与抑郁等其它疾病之间的关系，近年来也有一些意见不一致的研究。例如：Biol: 干预肠道微生物可治疗焦虑和抑郁；中国学者发现：肠道微生物紊乱与重度抑郁症有关 Science Advances，这些研究都可能需要重新验证。

原始出处：

Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, Zink EM, Casey CP, Taylor BC, Lane CJ, Bramer LM, Isern NG, Hoyt DW, Noecker C, Sweredoski MJ, Moradian A, Borenstein E, Jansson JK, Knight R, Metz TO, Lois C, Geschwind DH, Krajmalnik-Brown R, Mazmanian SK. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice.Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17

Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations.Cell. 2021 Nov 5:S0092-8674(21)01231-9.

Kong XJ, Liu J, Liu K, Koh M, Sherman H, Liu S, Tian R, Sukijthamapan P, Wang J, Fong M, Xu L, Clairmont C, Jeong MS, Li A, Lopes M, Hagan V, Dutton T, Chan SP, Lee H, Kendall A, Kwong K, Song Y. Probiotic and Oxytocin Combination Therapy in Patients with Autism Spectrum Disorder: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Pilot Trial.Nutrients. 2021 May 5;13(5):1552. doi: 10.3390/nu13051552

Tan Q, Orsso CE, Deehan EC, Kung JY, Tun HM, Wine E, Madsen KL, Zwaigenbaum L, Haqq AM.Probiotics, prebiotics, synbiotics, and fecal microbiota transplantation in the treatment of behavioral symptoms of autism spectrum disorder: A systematic review.Autism Res. 2021 Sep;14(9):1820-1836