【综述】基于血流动力学的颅内动脉瘤破裂风险预测研究进展

摘要：颅内动脉瘤是常见的脑血管疾病之一,其破裂是造成自发性蛛网膜下腔出血的主要病因｡针对未破裂颅内动脉瘤的破裂风险开展预测评估至关重要｡作者回顾和整理了近年来国内外相关文献,围绕形态学､血流动力学因素对颅内动脉瘤破裂风险的预测展开综述,介绍了颅内动脉瘤成像和基于图像进行血流动力学建模的常用方法,讨论了建模关键步骤和常见误差来源,以期为颅内动脉瘤破裂风险评估提供一定参考｡

颅内动脉瘤是一种常见的脑血管疾病,在全球成年人口中患病率为3.2%｡一项基于上海社区人群的研究显示,约7%的35 ~ 75岁成年人在筛查中发现未破裂颅内动脉瘤｡颅内动脉瘤的生长并非呈线性趋势,其变化具有随机性和不连续性,年破裂率为0.95% ~ 1.90%｡约85%的自发性蛛网膜下腔出血由颅内动脉瘤破裂引起｡针对未破裂颅内动脉瘤的破裂风险开展全面､可靠地预测评估,对于治疗方案与干预时机的选择具有重要意义｡本文从形态学和血流动力学角度对颅内动脉瘤破裂风险预测研究进展进行综述｡

1 基于颅内动脉瘤形态的破裂风险预测

动脉瘤大小､形状和所在位置是影响其破裂风险的重要因素,对动脉瘤开展形态学分析可为破裂风险预测提供重要参考｡

1. 1 动脉瘤大小

动脉瘤大小即最大径,是重要的破裂风险因素之一｡ELAPSS[早期蛛网膜下腔出血(earlier subarachnoid hemorrhage)､动脉瘤位置(location of the aneurysm)､年龄(age)､人口(population)､动脉瘤大小(size of the aneurysm)和动脉瘤形状(shape of the aneurysm)]颅内动脉瘤生长风险评分指出,动脉瘤的破裂风险随着尺寸的增长而增加｡一项回顾性研究指出,约3 / 4的颅内动脉瘤最大径< 7 mm,约1 / 2的颅内动脉瘤最大径< 5 mm｡与最大径<7 mm的颅内动脉瘤相比,最大径> 7 mm 的颅内动脉瘤破裂风险显著增加,最大径> 20 mm 的颅内动脉瘤治疗后复发的风险增加｡一项纳入6 697个颅内动脉瘤的大样本临床研究结果显示,最大径7 ~ 9 mm的动脉瘤破裂率为3. 35%,最大径10 ~24 mm的动脉瘤破裂率为9. 09%,最大径> 25 mm的动脉瘤破裂率高达76. 26% ｡最大径< 3 mm的颅内动脉瘤年生长率和破裂率均非常低,可暂行守治疗;最大径3 ~ 7 mm的颅内动脉瘤年破裂率约为1%,治疗需结合其他风险因素综合考虑,存在破裂风险增加因素的小型颅内动脉瘤仍需考虑预防性治疗｡

1. 2 动脉瘤形状

纵横比即动脉瘤高度与瘤颈宽度的比值,是动脉瘤形态学领域的研究热点之一｡动脉瘤形状是影响瘤壁受力分布的关键因素,血流动力学分析表明,动脉瘤血流入口处相较动脉瘤壁通常存在更高的血流速度和壁面剪应力(wall shear stress,WSS),纵横比增大可能加剧这一差异｡关于颅内动脉瘤破裂与纵横比的相关性目前仍存在分歧,有研究者认为纵横比增大可能与较高的破裂风险相关,但也有研究表明纵横比增大与较低的破裂风险相关｡Yin等对1 588例中国颅内动脉瘤患者的动脉瘤纵横比进行相关性研究,结果显示,纵横比与动脉瘤破裂呈“U”型关联;纵横比在1. 08 ~1. 99时,其每增加0. 1,动脉瘤破裂率降低13%;当纵横比处于3. 42 ~ 4. 08 时,其每增加0. 1,动脉瘤破裂率升高3%｡

除纵横比之外,尺寸比在预测动脉瘤破裂风险方面同样有重要价值｡尺寸比指动脉瘤高度与载瘤动脉平均直径之比｡Dhar 等研究显示,77%的破裂动脉瘤尺寸比> 2. 05,83%的未破裂动脉瘤尺寸比≤2. 05｡为探究尺寸比变化影响动脉瘤破裂风险的机制,Tremmel等使用血流动力学建模仿真方法模拟动脉瘤尺寸比从1. 0 ~ 3. 5的改变,结果表明,尺寸比≤ 2 的动脉瘤内血液始终表现出单一涡流的简单流动模式,尺寸比> 2 的动脉瘤内血液则表现出多个涡流的复杂流动模式,而复杂的血流､多涡流是常见于破裂动脉瘤的典型血流模式｡

此外,相较于光滑或形状规则的动脉瘤,瘤壁存在不对称性,具有不规则突起的瘤体更易发生破裂｡Lindgren等指出,形状不规则或具有多个子囊的动脉瘤破裂风险显著增高,且与动脉瘤大小和位置无关｡Tang等基于尺寸比､子囊形成和瘤颈宽度3个独立危险因素建立的动脉瘤破裂风险预测模型敏感度高达100%,特异度为88. 46%,表明基于形态学参数的预测方法有助于识别高破裂风险动脉瘤｡

1. 3 动脉瘤位置

动脉瘤位置也是影响破裂风险的重要因素之一｡Kassell和Torner的研究指出,约85%的颅内动脉瘤位于大脑前循环系统｡前循环常见的动脉瘤好发部位包括颈内动脉远端､前交通动脉和大脑中动脉分叉处,而后循环动脉瘤通常位于基底动脉分叉处或基底动脉分支上｡在大型颅内动脉瘤患者中,儿童与成人患病率之比约为1 ∶ 2;相较于成人患者,儿童患者大脑后循环动脉瘤的发生率更高,比例约为4∶ 1;位于动脉远端区域的动脉瘤(大脑中动脉M2段､大脑前动脉A2段､大脑后动脉P2段)占儿童动脉瘤破裂总数的77. 2%(44/ 57)｡在成人动脉瘤患者中,大脑中动脉是各尺寸动脉瘤最易发生的位置,但前交通动脉和后交通动脉处的动脉瘤相较于大脑中动脉瘤更易破裂,即使其最大径未超过7 mm;前交通动脉动脉瘤破裂率甚至超出大脑中动脉瘤破裂率1 倍以上｡综合上述形态学动脉因素,最大径> 7 mm､具有子囊､位于前交通动脉或后交通动脉的颅内动脉瘤存在较高的破裂风险｡

2 基于血流动力学评估的颅内动脉瘤破裂风险预测

2. 1 建立基于图像的颅内动脉瘤血流动力学模型

计算流体力学(computational fluid dynamics,CFD)是以特异性数据为基础,由计算机模拟真实的流体流动状态的一种高效的研究方法｡通过模拟和分析血液在动脉瘤内的流动状态,可量化瘤内任意空间或时间点的血流动力学特征,如流速､压力分布等,揭示这些因素如何影响动脉瘤的形态和稳定性,从而预测动脉瘤的破裂风险｡基于医学影像数据的CFD结果的可靠性取决于建模方法和假设条件｡本节对颅内动脉瘤血流动力学建模的关键步骤进行梳理,讨论建模思路和形成误差的常见原因｡

2. 1. 1 图像来源与分割:建立颅内动脉瘤和载瘤动脉的血流动力学模型通常从医学影像学图像分割与血管三维模型构建开始｡图像分割质量很大程度取决于原始图像质量｡目前临床常用于诊断颅内动脉瘤的影像学技术主要有DSA､CT 血管成像(CTA)､磁共振血管成像(MRA)等｡DSA是临床上颅内动脉瘤诊断的“金标准”,在引导介入手术过程中能够辅助术者可视化精准放置血流导向装置,并实施术中即刻成像以评估其置入后对局部血流动力学的改善效果｡但DSA作为有创手段,可能引起血栓､血管壁损伤､血管痉挛,造成动脉瘤破裂,注射对比剂也可能会改变血流动力学情况,扰动远端血管血流流线(反映血液在血管中流动模式､方向的CFD参数),甚至可导致通过侧支动脉的血流逆行｡

CTA诊断破裂颅内动脉瘤的敏感度达97% ~100%,但与DSA诊断结果相比,其诊断最大径<5 mm､邻近骨性结构以及位于小直径血管(如眼动脉)的动脉瘤敏感度仅为57. 6%,远低于DSA83. 2%的敏感度｡Geers等研究表明,与三维DSA相比,应用CTA成像时动脉瘤颈明显更宽,且直径< 1 mm的血管重建失败率更高｡相较于上述两种成像方式,MRA可无创完成血管解剖结构的三维成像,且无需依赖电离辐射环境,可对Willis环及其远端动脉行亚毫米级别分辨率成像｡但MRA信号采集质量依赖于血液流动的稳定性,在存在动脉瘤或血栓形成的位置易发生涡流或湍流造成信号丢失｡

在医学图像应用领域存在不同的分割工具和方法,例如区域生长法和基于阈值分割技术｡动脉瘤瘤颈部位的合理重建要求技术人员具备一定的动脉瘤影像分割经验｡当原始图像出现噪声或伪影时,通常需要手动调整分割表面,这同样依赖于技术人员的主观判断｡由此可见,图像空间分辨率和分割方法是该步骤建模的主要误差来源,基于图像精准分割血管和建立几何模型的重要性被众多研究反复强调｡

2. 1. 2 模型设置:CFD模拟受到各种建模假设及其不确定性的影响,模型设置包括血液流动状态(层流或湍流)､血液流变学(牛顿或非牛顿流体)､血管顺应性(刚性或弹性管壁)等｡

目前关于外周和颅内血管的血流动力学模型普遍默认生理性血流是层流模式｡动脉粥样硬化､血管狭窄和动脉瘤等可能驱动血液流动状态由层流向湍流过渡｡研究表明,在雷诺数(可用于体现流体流动状态的数值)低于400的颅内动脉瘤中,血液存在流动不稳定性或湍流模式｡红细胞之间的相互作用引起的血液剪切稀化和屈服应力符合非牛顿流体模型黏度特性｡但既往关于CFD模拟颅内动脉瘤内血流的研究出于计算效率的考虑多数选择使用牛顿流体模型｡针对是否有必要在脑血流模拟中使用非牛顿流体模型,研究者们通过对比实验展开探索｡Yi等通过CFD模拟和粒子图像测速实验验证发现,牛顿流体模型和非牛顿流体模型WSS和振荡剪切指数分布的绝对值并无显著差异｡非牛顿效应通常发生在剪变率低于100 s - 1的流动中,而脑动脉血流速度多超出此值｡此外,研究表明,血液特性对血流动力学结果的影响程度低于血管形状和血流速度,因此血液的非牛顿效应可忽略不计｡

血管顺应性是血管在血流量波动时通过平滑肌收缩自主调节管径以维持血压稳定的能力｡在CFD模拟中,以血管顺应性为代表的血管动态特性设置是一项常见问题,将血管壁考虑为弹性或刚性将直接影响模拟结果｡Vayssettes-Courchay指出,目前对浅静脉顺应性的评价虽不普遍,但是必要｡人体动脉血管顺应性通常低于静脉,且动脉瘤患者血管结构改变,导致其血管舒张功能和顺应性降低｡有病理学研究结果显示,动脉瘤局部平滑肌细胞由收缩型转变为合成型,其合成的胶原蛋白减少,凋亡增加,导致动脉瘤壁血管顺应性降低｡此外,现有成像技术难以准确获得血管内壁真实几何形状及个体血管弹性纤维的材料属性,脑血管病患者不均匀的血管壁厚度可能产生应力分布差异,以此为基础的计算可能导致错误的结论｡因此,综合考虑计算复杂程度与仿真结果可靠性,可假设血管壁为刚性壁｡

2. 1. 3 边界条件设置:设置边界条件可将复杂的脑血流问题设定于有限空间内进行分析,合理地设定有助于模型求解,直接影响结果的可靠性和准确度｡

模型血流入口通常采用随时间变化的速度或流量波形作为边界条件｡临床中通常采用经颅多普勒超声测量血流速度,但操作者无法直接观测颅内血管走行及血管与超声波束之间的角度,降低了测量准确度,颅骨遮挡也限制了其在部分颅内血管测速中的应用｡四维血流MRI 作为血流成像新技术,可通过测量3个方向的流速编码获取图像,实现在活体内测量头颈部血流速度､压力及WSS等血流动力学参数,但动脉瘤相对较小的尺寸和复杂的流动模式可能导致分辨率不足或速度测量误差,而这些误差在以速度为边界条件的血流动力学计算时将被进一步放大｡相位对比MRI可通过在平面方向上设置流速编码获取单位时间内的图像,其局限性在于当患者血液流速超过流速编码设置时,图像会显示一定程度的相位混叠,临床操作中通常会设定较高的流速编码,牺牲部分图像信噪比以避免混叠产生｡现有影像学技术尚缺乏可用于校正成像或体现流体真实速度分布的“金标准”｡尽管上述影像学技术具有不同的误差来源,但通过联合多组数据共有的血流流动特征可以重建血流速度场(血液在血管中流速的分布状况,包括速度的大小､方向及其在不同位置的变化)｡在患者个体血流速度信息缺失的情况下,或可参考既往文献中关于目标血管血流量的经验值,并根据入口管径按比例进行缩放,以流量波形作为入口边界条件｡

模型血流出口通常采用随时间变化的压力或流量波形作为边界条件,部分研究将所有出口压力假设为零,但此类设定偏离生理学基础｡当时间-压力波形难以获取时,可考虑采用流量出口边界条件｡基于更加符合生理学理论的默里定律分流模式计算出口血流量,即假定各出口分流与出口血管半径的立方成比例,总和等于入口血管半径的立方｡

2. 1. 4 Navier-Stokes 方程的数值解:Navier-Stokes方程是描述不可压缩流体的动量守恒运动方程,用于获得速度和压力场的数值解｡CFD采用设置时间步长(时间分辨率)和划分网格尺寸(空间分辨率)的方法,将连续的时间和空间转换为一系列离散的元素分别求解｡Dennis等提出了小时间步长与低残差相结合的建议,以尽量减小离散化误差｡但当时间步长过小时,仿真结果准确度提高的同时会占用大量计算资源,直接影响模型计算速度｡因此,确定合适的时间步长是Navier-Stokes 方程求解中的重要问题｡求解开始前可先进行实验和测试,选择合适的时间分辨率,以寻求准确度与计算效率的最佳平衡｡Berg等指出,对于解决时间依赖性流动和剪切现象的血流动力学仿真,须使用≤0. 1 mm的网格尺寸,≤ 1 ms 的时间步长,设定合理低残差值,以模拟持续变化的流动模式并确保计算结果真实可信｡

选择恰当的求解器求解Navier-Stokes 方程,也是影响模型质量的重要因素｡动脉瘤局部复杂的血流模式,对CFD模型提出了模拟湍流等复杂不稳定流动状态的高阶要求｡Khan等对3 种大脑中动脉瘤血流表型(高度不稳定､轻度不稳定及稳定)使用优化后的二阶求解器和传统的一阶求解器进行求解,结果表明,在相同的空间､时间分辨率条件下,一阶求解器的精度较差,一阶求解器仅适用于稳定流动模式,不稳定流动模式求解需考虑使用高阶求解器｡

2. 2 血流动力学模型在颅内动脉瘤破裂风险预测中的应用

血流动力学为颅内动脉瘤发生机制与进展预测提供了重要理论依据｡研究表明,存在偏低的WSS和压力､较长的血流相对滞留时间以及处于高振荡剪切指数区域的血管壁,发生动脉粥样硬化和增生性变化的风险更高,而存在集中性流入射流和高WSS的血管壁更易发生局部变薄｡这些发现为血流动力学与血管疾病进展相关性提供了一定的理论支持｡Detmer 等使用LASSO 条件Logistic 回归训练颅内动脉瘤破裂概率模型,基于受试者工作特征曲线下面积(area under curve,AUC)和校准图,对模型的区分度和校准进行了内部验证,最终保留了11个血流动力学和12 个形态学变量､动脉瘤位置以及患者年龄和性别信息,模型AUC达86%;该研究结果表明,较高的振荡剪切指数､较小的低WSS区域面积和较高的流入集中指数为特征的不良血流动力学环境与动脉瘤破裂风险增加相关(回归系数分别为0. 844､- 0. 301和0. 037)｡Salimi Ashkezari等对1 079个最大径≤7 mm､形状规则的颅内动脉瘤进行破裂风险预测分析,结果显示,与较高动脉瘤破裂风险相关的不良血流动力学环境特征为强烈､集中的流入射流,而扩散性流入射流多存在于未破裂动脉瘤中;此外,高速､复杂和不稳定的血液流动模式均与动脉瘤破裂高风险相关｡

目前血流动力学因素与颅内动脉瘤破裂风险相关性研究尚处于探索阶段,部分研究结果仍存在分歧｡如关于WSS与动脉瘤破裂风险的相关性,目前存在高WSS导致动脉瘤破裂风险增加和低WSS导致破裂风险增加两种相悖的理论｡而Meng等则提出,高WSS 结合正WSS 梯度可导致小型或继发性囊状动脉瘤的生长和破裂,而低WSS和高振荡剪切指数可导致动脉粥样硬化动脉瘤的生长和破裂｡尽管现阶段部分指标仍存在不确定性,但CFD模型在预测颅内动脉瘤破裂风险中的价值和应用潜力是不可否认的｡

3 总结与展望

医学成像和模拟仿真技术为研究者们探讨颅内动脉瘤破裂风险提供了有力支持｡血管内成像技术(如神经血管光学相干断层扫描)的逐步成熟,有望建立特异化血管模型并精确测量参数,评估血管内膜发生改变(如动脉瘤､动脉粥样硬化)患者局部血管壁厚度和不均匀性,提升破裂风险预测模型的可靠性和准确性｡颅内动脉瘤破裂风险评估需要多中心､多学科合作开展,现有研究多基于单一时间点数据,存在一定的局限性,未来可多中心纵向深入研究,结合动脉瘤形态､位置､血流动力学及患者临床指标,提升预测能力｡