NEJM：从研究设计上解读PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF研究，在今年的ESC年会上引起巨大的反响，同时也在NEJM杂志上同步发表，其原因至少有以下几点：（1）好不容易等到一个阳性 结果的试验。在心血管中的临床研究中，样本量越来越大，而阳性结果却越来越少，这个研究令人兴奋。（2）心衰本来就是头疼的问题，PARADIGM-HF 明确证实LCZ696 的有效性与安全性，这无疑是一剂强心剂；（3）这个研究设计很巧妙，而且是提前达到研究终点而提前终止，这不仅是药物疗效本身的出色，还是研究设计的巧 妙。在心血管领域中提前达到研究终点的研究实在罕见！

这项研究在国际上引起广泛的争论与高度评价，《新英格兰杂志》于本周还有专门的专家的评述。


LCZ696 是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，与以往药物不同的是，它具有双靶点抑制作用。PARADIGM-HF研究旨在探讨这种慢性心衰治疗新药 物能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。PARADIGM-HF研究最终纳入8399例患者，中位随访 27个月。结果显示，与依那普利20 mg/d相比，LCZ696 组有914例（21.8%）患者出现心血管死亡或心衰住院，依那普利组有1117例（26.5%）出现心血管死亡或心衰住院 （HR=0.8，95%CI：0.73 to 0.87; P<0.001)，其减少1例主要终点需治疗的患者数为21例. 两组患者死亡率分别为711例(17.0%)和835例(19.8%)（HR=0.84; 95% CI, 0.76 to 0.93; P<0.001).另外，LCZ696 能降低心血管死亡20%风险，减少因心衰住院风险21% (P<0.001)，还能减少心衰症状和活动限制 (P=0.001)。安全性方面，LCZ696耐受性较好，与依那普利相比较少引起咳嗽、高血钾、肾损伤或因不良反应停药，不增加严重血管性水肿风险，但低血压风险增加。

研究设计：巧妙大胆 挑战权威

法国巴黎第六大学萨博特慈善医院Michel Komajda教授评价，PARADIGM-HF研究的优势在于：样本量大;在入选患者时制定了明确的生物标志物入选标准;随访27个月期间患者失随访率 较低、停药率可接受;在基础治疗较好的患者中使风险进一步显著降低;各亚组之间具有较高的一致性。该研究中国区主要研究者(PI)、南京医科大学第一附属医院黄峻教授也认为PARADIGM-HF研究具有里程碑意义，是心衰领域近些年少有的阳性结果研究。该研究是在很好的治疗基础上加用LCZ696，并显示明显疗效，提示该药物可以很好地用于临床实践。

但就研究设计而言，该研究至少有以下特色：

（1）选择了依那普利这种活性药物而非安慰剂作为对照。既往心衰研究多为“加药研究”，在传统用药的基础上加用一种药物并与 安慰剂对照。不同的是，PARADIGM-HF研究并非“加药研究”而是“替代研究”，直接将基础治疗方案中的ACEI替换为试验用药并与ACEI进行对 比（Eur J Heart Fail. 2013 Sep;15(9):1062-73）。采用加药研究，表明ACEI仍然是基石，具有不可替代性。而直接采用头对头对照，则有望让LCZ696奠定核心位 置。下一步还可以进行ACEI+LCZ696进行联合研究，看是否有增效的作用。不管最终结果如何，都有望改变指南。

（2）研究设计为优效性而不是非劣效分析。原因在于目前ACEI仍是心衰治疗的基石，如果以非劣效性考核新药物，该药则没有取代基石治疗的必要。如果是优效性设计，则获得阳性结果有利于为其取代传统药物积累证据。优效性设计也体现研究者的自信。

研究启示：双靶点药物，一剑双雕

另外，双靶点药物可能较单靶点有更佳的疗效，这也给未来药物研发提供新的思路。另外，这是一项全球多中心临床研究，中国区招募了350例患者，虽然中国区的亚组分析结果尚未获得，但相信总体结果应该是相似的，那么，该药对中国心衰患者也将是重要的福音。

后续研究：如何继往开来？

MedSci 专家对此有另外一番解读。PARADIGM-HF研究结果令人兴奋，但也看到仍然有大量患者没有获益。那么，能否进一步研究哪一类人群对LCZ696获益 更大？例如，可以研究血清高NT-pro-BNP或BNP水平的患者能否有更大获益？或者联合他汀等药物，能否增强LCZ696对心衰患者的获益程度？对 特殊人群（老年人，或合并糖尿病人群，或合并肥胖人群，或合并贫血人群），LCZ696获益程度如何？诸如此类话题，将是未来的活跃研究方向。

这个研究还有哪些细节？
如果大家认真读读Protocol，与文章有一点点小差别。具体如下：患者纳入标准中，最初有射血分数EF定为40%，后来修改为35%，这小细节的修正说明什么？

原始出处：

Jessup M, Fox KA, Komajda M, McMurray JJ, Packer M. PARADIGM-HF - The Experts' Discussion. N Engl J Med. 2014 Sep 3

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; the PARADIGM-HF Investigators and Committees.Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure.N Engl J Med. 2014 Aug 30

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz M, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Committees Investigators.Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF).Eur J Heart Fail. 2014 Jul;16(7):817-25

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau J, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Committees and Investigators.Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF).Eur J Heart Fail. 2013 Sep;15(9):1062-73.