陈功：晚期结直肠癌中颠覆三观的FIRE-3研究

贝伐珠单抗（Bev，安维汀）和西妥昔单抗（Cet，爱必妥）是批准用于治疗晚期结直肠癌（mCRC）的两种主要靶向药物。迄今为止，由于尚未有一个临床试验将这两个靶向药物进行头对头的直接比较，因此，对于野生型mCRC的一线治疗，孰优孰劣，一直没有定论。而2013年ASCO大会报道的FIRE-3试验，是此类试验中公布结果的第一个，因此，备受瞩目。
基于既往的试验结果，Cet的关键试验CRYSTAL、OPUS和CELIM等结果让业界相信该单抗和化疗联合能显著提高客观缓解率（ORR），从而带来无疾病进展（PFS）和总生存（OS）的获益；而Bev的关键试验NO16966等结果则发现Bev联合化疗后ORR并未显著提高，虽然PFS和OS有获益。因此，业界有一种观点：Cet能显著提高ORR和转移瘤二次切除率而Bev则不能。这也是FIRE-3试验设计的假设之一，研究者并假设Cet的ORR的优势也许能转换为生存优势，故FIRE-3的主要研究终点是ORR，而次要终点是PFS、OS、安全性和二次手术切除率。
简单来说，FIRE-3试验的主要研究终点客观缓解率（ORR）并未达到，是个阴性试验。而次要终点总生存（OS）则出现了显著差异。可以说，这个结果相当令人意外。因为第一终点ITT的ORR是阴性的。但无心插柳，把癌症研究的永恒金标准OS却是阳性，估计这个结果连研究者都没想到，要不然，设计的时候就直接把OS当作第一终点了。正因为OS出现如此意外的结果，而OS又是最被看重的指标，相信对这个研究的解读和争议将会持续。
既往研究提示Cet能显著提高ORR（CRYSTAL、OPUS试验），从而带来无疾病进展（PFS）和OS的获益；而关键试验NO16966则发现Bev联合FOLFOX虽然也带来了PFS和OS的获益，但并未提高ORR。所以业界一直在争论如果以ORR为目的，比如，需要大块肿瘤迅速缩小者，是否Cet更有优势。FIRE-3的主要终点ORR未达到，ITT人群中ORR为62% vs 58%,p=0.183。但试验中提到的“可评价患者”的ORR在两组间是有统计学显著性差异，72% vs 63%,p=0.017，Cet组更优。FIRE3中可评价人群定义是至少接受三个周期的治疗而且基线以后至少接受一次CT评估，最后比ITT人群少了66人（11.1%），包括早期死亡Cet1人，Bev4人，过敏反应Cet 13人，其他原因Cet组28，Bev组20人。
60天治疗死亡率分别为Cet组1.01%，Bev组2.71%，尽管，虽然数值上看似乎印证了业界既往的一个的观点：Bev的致死性不良事件相对较多一些，但这并没有统计学差异，两种靶向治疗的安全性是相似的。
需要说明的是，结果报道的PFS，OS的分析，全都是ITT人群而不是可评价人群。PFS相同， 10 vs 10.3月。最让人意外的结果当属OS，Cet组较Bev组OS延长了3.7个月，HR=0.77，死亡风险降低23%，提示mCRC一线联合FOLFIRI化疗时，Cet的OS优于Bev。这个结果很出人意外，而如此显著的差异是近些年mCRC临床试验中极少见的。这是偶然现象还是必然结果，值得好好思考。众所周知，影响OS的因素有很多，需要谨慎分析，包括试验的整体质量控制、患者的二线及后续治疗情况（比如二线交叉到对侧靶向治疗的比例），才能更好解读此结果。其他影响OS的因素还值得期待：其他的死因，癌症特异性生存率，化疗方案的选择等。
FIRE3试验中仅有肝转移的比例均为31%,转移＞=2部位的59.9% vs 58.3%。这些信息提示研究设计分组，预后信息方面很均衡。而后续治疗情况：二线治疗比例65.7 vs 61.7%，Cet组二线接受Bev的48.2%,继续Cet的14.4%；Bev组二线接受Cet的42.9%, 继续Bev的17.6%。均无差异，p=0.347。由此看试验分组很均衡，后续治疗也很匹配。FIRE-3的PFS两组完全相同，设计和后续的治疗又很均衡，OS曲线显示24个月以后逐渐分开了。那么，这之后到底发生了什么？值得好好探究。比如，Bev组后续二线治疗里是FOLFOX还是XELOX+Cet？这会不会影响OS。毕竟，COIN试验的教训就摆在那里。
值得期待的结果是另外一个次要终点，二次手术切除率（既往研究数据显示Cet能显著提高切除率，而Bev则尚缺乏相关研究数据），手术切除转移瘤对OS的影响是巨大的，业界能想得到的解释，似乎就剩这个因素了。遗憾的是本次大会并未报道相关结果。是否转移灶二次切除率显著不同？虽然ITT人群的ORR相似，但可评价人群Cet组的ORR却是显著率增加，这很可能导致后续转移瘤的切除率增加！一般来说，转化为可切除的几率和肿瘤退缩程度相关，这多少可以用PR来代表，但又不尽然，CRYSTALY试验发现Cet治疗后，更容易出现ETS（早期肿瘤退缩，8周时退缩＞=20%,PR需要＞=30%）。研究者说正在进行分析FIRE3中肿瘤体积改变的差异，期望这些结果的披露，能为解读FIRE3结果带来更多信息。
莫非是时候来思考在与FOLFIRI化疗联合时，是否Cet一线Bev二线的治疗模式优于相反模式？EGFR在治疗中价值要大于VEGF通道？！临床如何应对，如果采信了研究结果，近4月的OS差异你能拒绝吗？
正如ASCO官方发布新闻稿所说那样，＂尽管两种靶向药物都可以用于KRAS野生型的晚期不可切除结直肠癌患者，但FIRE3的最新结果提示，当一线和FOLFIRI联合时，西妥昔单抗是更好的选择。＂
总之，FIRE-3首次提供了两个靶向药物头对头直接比较的数据，尽管尚有很多未知的东西，但还是能给临床带来很多启示，为KRAS野生型mCRC的一线靶向治疗选择提供了更多信息。我们也更加期待类似的其他试验结果（例如正在进行的与FOLFOX\FOLFIRI联合Cet或Bev的头对头试验CALGB 80405）。
    另外，FIER-3研究还有很多值得思考的问题：