盘点：近期糖尿病相关重大研究精华一览
2016-12-04 MedSci MedSci原创
糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的常见病，临床以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等。糖尿病若得不到有效的治疗，可引起身体多系统的损害。梅斯医学小编为大家盘点相关研究亮点汇总，与大家分享。 【1】Nat Commu：研究揭示I型糖尿病环境影响因素 《自然—通讯》近日发表的一篇论文揭示了环境对I型糖尿病发展有何影响的线索。这项研究探索了表观基因
糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的常见病，临床以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等。糖尿病若得不到有效的治疗，可引起身体多系统的损害。梅斯医学小编为大家盘点相关研究亮点汇总，与大家分享。
【1】Nat Commu：研究揭示I型糖尿病环境影响因素
《自然—通讯》近日发表的一篇论文揭示了环境对I型糖尿病发展有何影响的线索。这项研究探索了表观基因组（基因组中改变基因如何表达且会因环境因素发生变化的标记）对疾病发展的作用。研究者在I型糖尿病病人中发现了免疫基因的表观遗传变化，但这些因素的具体作用还需进一步探索。
过去10年来，I型糖尿病的发病率出现了显著上升，这表明环境因素（比如感染和饮食）或许在疾病发展中扮演了重要角色。对科学家和临床医生来说，在研究复杂疾病的发展时区分遗传和环境因素的作用并非易事。环境能改变表观遗传标记添加到基因组中的方式，从而改变细胞功能；因此，研究表观基因组是衡量环境对细胞功能影响的一个有力工具。
为了识别环境在I型糖尿病发展中的作用，英国剑桥大学Dirk Paul、David Leslie及同事以大量一方健康、一方患病的同卵双胞胎为对象展开了研究。他们研究了双方的基因组和表观基因组，并对其进行比较，在患糖尿病的一方中发现了表观基因组改变。这些变化中，有许多都无法被遗传因素解释，一些表观遗传变化与免疫细胞功能的调控有关。这一发现极具潜力，由于I型糖尿病是一种自体免疫疾病，或许还能为疾病发展过程提供新的线索。
然而，仍然需要进一步研究阐明哪些表观遗传变化对I型糖尿病发展发挥了作用，以及影响这些变化的环境因素。（文章详见--Nat Commu：研究揭示I型糖尿病环境影响因素）
【2】Diabetes Care：糖尿病妇女避孕措施有讲究！
近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care发表了一篇研究文章，旨在评估1型或2型糖尿病妇女采用激素避孕在血栓栓塞事件方面的安全性。
研究人员用来分析的数据来自于2002–2011年期间Clinformatics数据库内年龄在14-44岁的美国妇女，并且这些参与者根据ICD-9-CM糖尿病代码、进行糖尿病处方药治疗或使用糖尿病治疗设备来确定患有糖尿病。
研究人员检查了激素避孕妇女的避孕情况，并采用调整后的Cox回归模型比较了采用激素避孕的糖尿病妇女中出现血栓栓塞（静脉血栓、卒中或心肌梗死）的时间，研究人员在该模型中控制了参与者的年龄、吸烟、肥胖、高血压、高血脂、糖尿病并发症和癌症病史；并且研究者除去了参与者分娩后3个月的数据。
研究者纳入的146,080例糖尿病患者中，共有3012次血栓栓塞事件。只有28%的育龄糖尿病妇女声称进行过激素避孕，并且这些妇女大多数服用的是含雌激素的口服避孕药。研究者发现在使用避孕贴片的女性中血栓栓塞发生率最高（每1000例妇女每年有16例），而在采用宫内避孕（每1000例妇女每年有6例）和皮下避孕（每163例妇女每年0例）的妇女中血栓栓塞发生率最低。与采用宫内避孕相比，单纯注射孕激素避孕与血栓栓塞的风险增加有关（每1000例妇女每年有12.5例；调整后的风险比为4.69[95%可信区间为2.51-8.77]）。
综上所述，在1型或2型糖尿病患者采用激素避孕发生血栓栓塞的绝对风险较低，而对于希望通过仔细规划妊娠来避免高血糖致畸作用的糖尿病女性来说，宫内和皮下避孕是一种高效而且不错的选择。（文章详见--Diabetes Care：糖尿病妇女避孕措施有讲究！）
【3】Cell重大突破：“诺奖得主”青蒿素或可治疗糖尿病！
12月1日，在线发表于Cell杂志上的一项研究中（论文题目：Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity），来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家发现，摘得2015年诺贝尔生理学或医学奖的青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变，为糖尿病治疗带来了新的惊喜。
在这一研究中，利用一种特别设计的、全自动化的分析，科学家们检测了大量已批准药物对人工培养的α细胞的作用。结果发现，青蒿素改变了α细胞的表观遗传程序，诱导这些细胞的生化功能发生了重要的改变。
通过测试化合物库，研究人员发现，青蒿素与Arx缺失产生了相同的作用。接着，科学家们开始探索青蒿素重塑α细胞这一作用背后的分子模型。结果证实，青蒿素结合了一个称为gephyrin的蛋白。Gephyrin能够激活细胞信号的主要开关——GABA受体。随后，无数的生物化学反应发生变化，导致了胰岛素的产生。
除了细胞系试验，青蒿素也在模式生物中展现了这一效果。青蒿素给药的糖尿病斑马鱼、小鼠以及大鼠β细胞量增加了，且血糖内稳态有所改善。由于青蒿素在鱼类、啮齿动物和人类中的分子靶点非常相似，因此青蒿素对α细胞的作用也可能在人类中发生。
Stefan Kubicek说：“当然，青蒿素的长期作用需要进一步测试。人类α细胞的再生能力还是未知的。此外，新的β细胞必须不受免疫系统的攻击。但我们相信，青蒿素的发现以及它们的作用模型可以为开发1型糖尿病的全新疗法奠定基础。（文章详见--Cell重大突破：“诺奖得主”青蒿素或可治疗糖尿病！）
【4】Diabetes Care：2型糖尿病患者该选什么样的胰岛素治疗方案？
近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care发表了一篇研究文章，在这项队列研究中，研究人员采用连续血糖监测（CGM）比较了接受不同胰岛素治疗方案且血糖控制良好的2型糖尿病患者的血糖变异性，在该研究中，四种常见的胰岛素治疗方案为：基础胰岛素+口服降糖药物（BO），基础胰岛素+胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）（BGLP），预混胰岛素（PM），和基础胰岛素（BB）。
该研究的研究对象为来自于三个内分泌诊所的连续就诊的2型糖尿病患者，他们满足研究纳入标准：2型糖尿病、年龄为18岁到80岁、BMI≤45kg/m2、至少6个月稳定的胰岛素治疗和在纳入研究之前稳定的糖化血红蛋白≤7.5%（58mmol/mol），所有研究对象接受6天的盲法CGM。低血糖是指CGM传感器测得的葡萄糖浓度＜70mg/dL。
研究人员共纳入了160例基线特征相当的糖尿病患者，并平均随机地分为四个胰岛素治疗方案组。研究者发现相比于BO、PM和BB组，在BGLP组中患者的每日血糖标准差（主要结局指标）明显降低（分别为P=0.03，P=0.01，P＜0.01），而且对年龄、体重指数、2型糖尿病病程和糖化血红蛋白进行调整后这种关系依旧存在。同样地，CGM测得的每日低血糖事件在BGLP组也是最少的。
由此可见，2型糖尿病患者使用基础胰岛素联合GLP-1 RA治疗时血糖变异性和低血糖症状都是最低的，这些药物在2型糖尿病中有互补的调节血糖作用。这些有利的血糖变异性和低血糖症观察结果表明用GLP-1 RA治疗可能有助于减少心血管事件，但应进一步研究调查。（文章详见--Diabetes Care：2型糖尿病患者该选什么样的胰岛素治疗方案？）
【5】Nat Commun：华东师大发现糖尿病人伤口难愈合新机制
华东师范大学生命科学院赖玉平课题组揭示了糖尿病伤口难愈合的新机制，为糖尿病伤口愈合的临床治疗提供了新靶点和新方法。相关成果日前在线发表于《自然—通讯》杂志。
糖尿病伤口不愈合（糖尿病足）是糖尿病患者的主要并发症之一，会导致患者面临截肢危险。2012年，赖玉平课题组在《免疫学》杂志上发文，报导了胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ可通过诱导角质形成细胞的增殖促进皮肤伤口愈合。
4年后，该课题组的进一步研究表明，胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ在糖尿病病人及糖病小鼠皮肤伤口中低表达，导致糖尿病伤口的过度炎症反应，最终导致糖尿病伤口难愈合。
该项研究表明，糖尿病伤口的过度炎症反应依赖于TLR3信号通路，而胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ通过诱导负调节子SHP-1的表达，抑制糖尿病伤口中TLR3诱导的炎症反应。因此，在糖尿病皮肤伤口中，高血糖抑制REG3A/RegIIIγ的表达，使其不能控制TLR3诱导的炎症反应，从而使糖尿病伤口持续产生过度的炎症因子，导致伤口不能愈合。（文章详见--Nat Commun：华东师大发现糖尿病人伤口难愈合新机制）
【6】首次证明！冬天怀孕增加妈妈患糖尿病风险
近日，发表在BMJ Open Diabetes Research & Care上的一项研究中（题目：Seasonality of gestational diabetes mellitus: a South Australian population study），澳大利亚阿德莱德大学的研究人员发现，冬天怀孕的女性在孕期更有可能患妊娠糖尿病 。
这是首个证实妊娠糖尿病季节性变化的人群研究。5年间，研究调查了南澳大利亚超过60000个出生记录。该研究的第一作者Petra Verburg博士说：“我们的研究找到了强烈的证据，证明了妊娠期糖尿病与怀孕季节之间的关联。”
妊娠期糖尿病是一种严重的妊娠并发症，特点是孕期血糖控制不足。妊娠期糖尿病的并发症包括过重的出生体重、早产、低血糖以及在以后的生活中患2型糖尿病。
这项研究发现以下3个主要结论：1）2007-2011年间，受妊娠期糖尿病影响的怀孕发生率从4.9%增加到了7.2%；2）冬天怀孕的女性更容易在孕期患妊娠糖尿病，6.6%冬天怀孕的女性受到了影响；3）夏天怀孕的女性患妊娠糖尿病可能性较小，5.4%夏天怀孕的女性受到了影响。
Verburg说：“导致妊娠糖尿病的机制目前仍未完全弄清楚。先前的研究表明，气象因素、身体活动、饮食和维生素D是妊娠期糖尿病的危险因素。这些都会受到冬季的影响。除了需要在其他人群中验证这一结果，进一步的研究需要调查随着季节变化的其它因素。”
此外，该研究的通讯作者Claire Roberts教授表示，这一研究再次证明了BMI增加对育龄女性的广泛影响。高水平的BMI、低水平的身体活动以及较低的社会经济地位都是妊娠期糖尿病的危险因素。这些因素的可修改性表明，它们代表了预防妊娠糖尿病上涨趋势的干预靶标。（文章详见--首次证明！冬天怀孕增加妈妈患糖尿病风险）
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