Cancer Cell：p53在乳腺癌治疗中的角色逆转现有认识

近日，来自国外的研究者研究揭示，肿瘤抑制因子p53的正常存在可以使得以多柔比星为化学疗法的乳腺癌治疗效用更低。相关研究成果刊登在近日的国际杂志Cancer Cell上。这项研究挑战了现有的认知，让我们对于乳腺癌的化学疗法进行了更为深入的认识。

理解肿瘤细胞的遗传缺陷对于治疗疾病非常重要，研究者表示他们的研究成果完全与预期的相反，研究者认为p53基因正常的话，肿瘤细胞应该对于疗法产生更好的反应，然而结果恰恰相反。

研究者Lozano通过在老鼠模型中研究揭示了非突变的p53可以抑制细胞分裂，使得细胞开始衰老进程。这些衰老的细胞所产生的因子可以刺激附近细胞的生长，引起肿瘤复发。p53突变的细胞会正常进行细胞分裂等细胞进程。

p53的状态对于预测其效应至关重要

在大多数的癌症及1/3的乳腺癌患者中，肿瘤抑制因子p53都是突变或者失活的，长期以来大家都认为正常的p53可以产生更好的化学疗法聊疗效，但是在乳腺癌的研究中，结果恰恰相反。每年在美国有227，000个女性被诊断出乳腺癌。在这项研究中用多柔比星处理的p53突变的肿瘤细胞并不会阻止细胞增殖，可以导致异常的有丝分裂以及细胞死亡，然而在正常p53的肿瘤细胞中却相反。

在小鼠和人类模型中结果几乎一致

科学家们首次检测了乳房瘤小鼠用多柔比星处理所引发的效应以及p53在化学疗法中的角色。研究者发现携带正常p53基因的小鼠对于化学疗法反应并不明显，然后携带突变p53基因的小鼠对于化学疗法反应非常明显。

用携带正常p53基因的人类乳腺肿瘤细胞进行实验，研究者重复了小鼠模型的实验，结果表明，用多柔比星治疗，当p53基因缺失后，细胞可以继续正常进行细胞循环并且最终凋亡。

深入研究检验疾病再恶化

研究者Lozano表示，下一步研究将观察乳腺癌被成功治疗后对病人机体会发生什么变化。许多乳腺癌病人病情都在恶化，我们试图去寻找这些肿瘤细胞到底发生了什么样的变化以帮其逃脱细胞死亡的命运。这项研究由国家癌症研究中心等机构支持。（生物谷Bioon.com）

编译自：Normal Gene Hinders Breast Cancer Chemotherapy

编译者：T.Shen

doi:10.1016/j.ccr.2012.04.027
PMC:
PMID:

p53-Mediated Senescence Impairs the Apoptotic Response to Chemotherapy and Clinical Outcome in Breast Cancer

James G. Jackson, Vinod Pant, Qin Li, Leslie L. Chang, Alfonso Quintás-Cardama, Daniel Garza, Omid Tavana, Peirong Yang, Taghi Manshouri, Yi Li, Adel K. El-Naggar, Guillermina Lozano

Studies on the role of TP53 mutation in breast cancer response to chemotherapy are conflicting. Here, we show that, contrary to dogma, MMTV-Wnt1 mammary tumors with mutant p53 exhibited a superior clinical response compared to tumors with wild-type p53. Doxorubicin-treated p53 mutant tumors failed to arrest proliferation, leading to abnormal mitoses and cell death, whereas p53 wild-type tumors arrested, avoiding mitotic catastrophe. Senescent tumor cells persisted, secreting senescence-associated cytokines exhibiting autocrine/paracrine activity and mitogenic potential. Wild-type p53 still mediated arrest and inhibited drug response even in the context of heterozygous p53 point mutations or absence of p21. Thus, we show that wild-type p53 activity hinders chemotherapy response and demonstrate the need to reassess the paradigm for p53 in cancer therapy.