NEJM Evid：四价流感疫苗的实用性随机可行性试验

流感疫苗接种可有效降低流感感染的发生率和流感相关的发病率和死亡率，并且广泛建议 65 岁及以上的人群以及其他高危人群每年接种一次疫苗。 在之前的一项随机试验中 , 与标准剂量三价流感疫苗相比，高剂量 (HD) 三价流感疫苗将实验室确诊流感疾病的发病率额外降低了 24.2%，并且最近的荟萃分析同样表明相对有效性（rVE ) HD 流感疫苗与标准剂量疫苗的比较。

HD 四价流感疫苗 (QIV-HD) 已获准用于 60 岁或 65 岁及以上的人群，具体取决于国家/地区，但尚未广泛实施。目前，没有来自一项单独随机试验的临床指导性证据评估了 QIV-HD 与标准剂量四价流感疫苗 (QIV-SD) 的 rVE 对一般老年人群住院和死亡率等严重临床结果的影响； 这些证据将允许评估 QIV-HD 的全部公共卫生价值。 因为这样的试验可能需要超过 200,000 名参与者的样本量，我们设计了 DANFLU-1（将 65-79 岁的丹麦公民随机接种高剂量四价流感疫苗与标准剂量四价流感疫苗的可行性）试验，以评估将单独随机研究整合到常规季节性流感疫苗接种实践中并使用行政卫生登记处收集数据的可行性。

该试验是在 2021-2022 流感季节进行的，作为一项实用性的、开放标签的、主动控制的、随机的可行性试验，中心试验地点位于 公立大学医院（哥本哈根大学医院 – Herlev 和 Gentofte）。 中心站点负责总体研究实施、注册数据收集和安全监测/报告。 该试验被整合到日常常规疫苗接种实践中，由一家私人疫苗接种提供者（Danske Lægers Vaccinations Service，隶属于 European LifeCare Group）在丹麦各地组织了 1000 多次分散的疫苗接种会议。 私人疫苗接种提供者负责招募、纳入、随机化和疫苗接种。 该研究是在 2021-2022 年北半球流感季节期间进行的。

该试验包括 65 至 79 岁之间的人，唯一的排除标准是对研究中使用的疫苗过敏。 年龄上限设置为 79 岁以避免伦理问题，因为在设计研究时，预计 80 岁及以上的丹麦公民将在丹麦官方疫苗接种计划中常规接种 QIV-HD。 疫苗接种人员评估潜在的禁忌症（例如，并发感染）作为疫苗接种访问的常规做法的一部分。 所有参与者都提供了书面知情同意书。

参与者是通过疫苗接种提供者的先前接种者数据库和基于网络的广告招募的。 该试验旨在招募 40,000 名参与者。 选择预计的样本量是为了充分强调研究基础设施，以评估潜在最终试验设计的可行性。 该试验不具备评估临床结果的功效。

参与者被随机分配 1:1 使用集中计算机化块随机化接受 QIV-HD 或 QIV-SD。 试验是开放标签的； 使用预先指定的基于注册的定义来评估临床结果，以最大限度地减少确定偏倚的风险。

QIV-HD（Fluzone High-Dose Quadrivalent [美国和加拿大]/Efluelda [欧洲]；赛诺菲）每个菌株含有 60 μg 血凝素抗原。 QIV-SD 含有每个菌株 15 μg 的血凝素抗原。 QIV-HD 和 QIV-SD 包含世界卫生组织为 2021-2022 年北半球流感季节推荐的四种毒株。 出于务实的原因，研究方案允许将任何 QIV-SD 用作研究中的比较对象。 由于丹麦卫生当局做出的疫苗购买决定，所有施用的 QIV-SD 均为 Influvac Tetra (Viatris)。

主要终点为可行性。 可行性评估的基础是对批准获得情况、招募率、随机化协议、试验人群与丹麦 65 至 79 岁总体人群的可比性以及基于注册的基线特征获取的可靠性的总体评估 、安全事件和临床终点。

肺炎或流感住院、呼吸系统疾病住院和心肺疾病住院的终点仅在 2021-2022 流感季节期间流感循环充足的情况下报告，这是由于流感不确定性而引入的一个特征 Covid-19 大流行期间的流通。

研究参与者纳入时间为2021年10月1日至2021年11月20日。共有34,000名65至79岁的人被邀请参加，其中12,551人被随机分配，参与率为36.9%。 在九次疫苗接种会议（总共 1102 次会议）中，试验人员错误地试图招募事先不了解该试验的参与者。 这违反了协议的招募程序，因此，区域伦理委员会随后判定，在同意之前向这些会议中的参与者提供的信息不充分。 这些参与者有退出试验的明确选择权，342 名此类参与者中有 72 人选择了退出。 此外，两名随机分配的参与者不符合年龄纳入标准而被排除在外，留下 12,477 名参与者进行分析：QIV-HD 组 6245 人和 QIV-SD 组 6232 人（图 1）。 QIV-HD 组（3 例接受 QIV-SD）和 QIV-SD 组（6 例接受 QIV-HD）的随机分配和接种疫苗之间的一致性为 99.95%。 试验中使用的所有 QIV-SD 均为 Influvac Tetra (Viatris)。 最终研究数据库于 2022 年 6 月 15 日锁库。

在 2021-2022 年流感季节的丹麦国家监测数据中，流感检测阳性率达到 6 周内 10% 或以上，就达到了流感循环阈值，从而可以对所有临床结果进行分析（表 3）。 QIV-HD 组 6245 人中因流感或肺炎住院的发生率为 10 人 (0.2%)，QIV-SD 组 6232 人中有 28 人 (0.4%)（rVE，64.4%；95% CI，24.4 至 84.6） . QIV-HD 组 6245 人中的全因死亡率为 21 人 (0.3%)，QIV-SD 组 6232 人中有 41 人 (0.7%)（rVE，48.9%；95% CI，11.5 至 71.3）。 其余终点的发生率在组间相似。 心肺疾病住院率的数字差异完全是由呼吸系统住院引起的。 每个终点的事件总数列于表 S5 中。 将死亡视为竞争风险和考虑从随机分组时而非随机分组后 14 天开始发生的所有事件时，结果相似。

安全性方面，在为期 3 个月的安全监测期间，共观察到 945 起 SAE：QIV-HD 组 452 起，QIV-SD 组 493 起（表 4）。 在 QIV-SD 组中观察到更多的心血管 SAE。 五项 SAE 被认为与研究治疗相关，一项在 QIV-HD 组，四项在 QIV-SD 组。 观察到 21 个致命的 SAE，没有一个被认为与研究治疗相关（最常见的死亡原因：心血管 [n=10]、癌症 [n=3]、Covid-19 [n=3] 和肺炎 [ n=3]).

结果表明，使用现有的招募、纳入、随机化和疫苗接种基础设施，并仅依靠基于注册的数据收集，进行 QIV-HD 与 QIV-SD 的实用随机试验是可行的。 与 QIV-SD 相比，QIV-HD 组因流感或肺炎住院的发生率和全因死亡率较低，这一发现需要在未来的完全有力试验中得到证实。

原始出处：

A Pragmatic Randomized Feasibility Trial of Influenza Vaccines，NEJM Evid 2023; 2 (2) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200206