NEJM：ZUMA-7研究4年随访，axi-cel的生存期优于标准治疗

ZUMA-7研究4年随访

著名的3期 ZUMA-7 研究旨在比较Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel）与二线标准治疗（SOC，大剂量化疗后HSCT）在早期复发或原发难治大 B 细胞淋巴瘤患者中的疗效。2021年底发表的无事件生存期（EFS，根据盲态中心审查）主要分析结果显示，axi-cel优于标准治疗（风险比为0.40；分层对数秩检验P<0.001）；中位随访24.9个月，axi-cel组和标准治疗组的中位EFS分别为8.3个月和2.0个月；24个月EFS率分别为41%和16%。axi-cel 组83%的患者和标准治疗组50%的患者出现缓解（根据盲态中心审查），完全缓解（CR）率分别为65%和32%。

近日新英格兰医学杂志报告了ZUMA-7预先规定的、首例患者随机化后5年的主要总生存期（OS）分析结果，此时中位随访47.2个月；axi-cel和SOC组中位OS分别为未达到和31.1个月，4年OS率分别为54.6%和46.0%，证实axi-cel作为早期复发或难治性LBCL的二线治疗优于SOC。

研究设计&结果

ZUMA-7研究纳入≥18岁、经组织学证实、一线治疗难治或一线免疫化疗后12个月内早期复发的LBCL患者，1:1接受axi-cel或标准治疗（2或3个周期研究者选择的方案规定的化疗治疗，完全缓解或部分缓解的患者接受HDT-ASCT）。

在发生约210例死亡后或首例患者随机化后不超过5年，在意向治疗人群（ITT）中进行预先规定的主要总生存期分析，后者触发了本文的分析。

患者

2018年01月25日-2019年10月04日共入组359例患者，并随机分配接受axi-cel（n=180）或标准治疗（n=179）。两组患者基线时的人口统计学和疾病特征相似。高危特征常见，包括73.5%的患者为一线治疗难治，30.4%的患者年龄≥65岁，19.5%为高级别 B 细胞淋巴瘤。

疗效

中位随访47.2个月，axi-cel组82例患者和标准治疗组95例患者死亡。总生存期的主要分析显示，与标准治疗相比，axi-cel显著改善OS（死亡风险比0.73；95%置信区间 [CI]，0.54-0.98；通过分层双侧对数秩检验，P=0.03）。axi-cel 组和标准治疗组的4年OS率分别为54.6%和46.0%。axi-cel 未达到OS，标准治疗为31.1个月（图1）。

关键预先规定的患者亚组中 axi-cel 与标准治疗相比的OS如下，关键亚组中与整体的获益一致。

标准治疗组中102例患者 (57.0%) 因疾病进展或无应答，接受了后续方案外细胞免疫治疗，其中79例 (77.5%) 接受了axi-cel。预先设定了敏感性分析，旨在评估标准治疗组治疗转换对OS的混杂效应，显示 axi-cel 的OS获益仍大于标准治疗（P=0.001）。

研究者评估的PFS证实了 axi-cel 相对于标准治疗的获益，axi-cel组中位PFS为14.7个月，标准治疗为3.7个月（风险比0.51；95%CI，0.38～0.67）（图2A），4年PFS率分别为41.8%和24.4%。研究者评估的中位EFS（与根据中心审查的EFS主要结果不同），axi-cel 组为10.8个月，标准治疗组为2.3个月， 4年EFS率分别为38.9%和17.3%（风险比0.42；95%CI，0.33～0.55）（图2B）。

安全性

安全性分析集包括axi-cel 组170例患者和标准治疗组168例患者。所有患者均报告了至少1起不良事件；任何级别和≥3级的累积不良事件以及严重不良事件如下。

在安全性分析集中，自试验开始后，axi-cel组74例患者和标准治疗组91例患者死亡（表1）。疾病进展是 axi-cel 组（51例患者）和标准治疗组（71例患者）中最常见的死亡原因。

自上次发表以来，累积治疗相关严重不良事件或治疗相关致死性不良事件未发生变化。

自试验开始以来，11例患者报告了新发或继发性肿瘤（axi-cel组8例，标准治疗组3例，包括1例患者发生2种新发肿瘤）。未报告具有复制能力的逆转录病毒感染病例。

axi-cel 组76例患者 (44.7%) 和标准治疗组53例患者 (31.5%) 报告了任何级别的感染；分别有28例患者 (16.5%) 和20例患者 (11.9%) 报告了≥3级感染。

在axi-cel 组评估 B 细胞水平的患者中，输注后3个月62.3%的患者和24个月22.6%的患者发生 B 细胞再生障碍性贫血（B 细胞无法检测）（图3）。B细胞随时间恢复，但患者间变异性较大。中位 B 细胞水平≤定量下限 (0.017%)，直至输注后6个月高于下限，并在9个月时开始增加，同时血液中 CAR T 细胞消失或达水平极低（9个月时中位数约为0.1个细胞/立方毫米）。

axicel 组11.2%的患者和标准治疗组0.6%的患者报告低丙球蛋白血症，10例 (5.9%) 患者报告了长期低丙球蛋白血症（即axicel输注后≥6个月）。根据研究者判断，axi-cel组中28例患者 (16.5%) 接受了静脉内免疫球蛋白治疗。

axi-cel 组8例患者 (4.7%) 报告≥3级的长期血细胞减少（即开始确定性治疗后≥6个月），包括6例 (3.5%) 长期中性粒细胞减少和2例 (1.2%) 长期贫血。在标准治疗组根据方案接受 HDT-ASCT 的62例患者中，1例 (1.6%) 在开始确定性治疗后至少6个月发生≥3级血小板减少。

自主要分析以来，两组均未报告新发CRS或神经系统事件病例。

探索性转化分析

输注后前28天的 CAR T 细胞峰值水平和曲线下面积与OS无显著相关性。在 axi-cel 组中，OS获益与 axi-cel 产品特征无关，但有两个明显的例外：OS改善与 axi-cel 产品中幼年或干细胞记忆 T 细胞表型细胞（CCR7+ CD45RA+ T细胞）的比例更高相关（风险比0.57；95%CI，0.36～0.92），和分化的 T 细胞比例较低相关——特别是效应记忆细胞（CCR7–CD45RA–T细胞）（中位数量增加的风险比1.8；95%CI，1.1～2.8）。

总结

ZUMA-7研究中位随访47.2个月，axi-cel组82例患者和标准治疗组95例患者死亡；axi-cel 组中位OS未达到，标准治疗组的为31.1个月，4年OS率分别为54.6%和46.0%（死亡风险比0.73；P=0.03）。在意向治疗人群中观察到 axi-cel 的生存率增加，其中包括74%具有原发难治性疾病和其他高危特征的患者。axi-cel 组和标准治疗组研究者评估的中位PFS分别为14.7个月和3.7个月，4年PFS率分别为41.8%和24.4%（风险比0.51）。自主要分析（EFS）以来，未发生新的治疗相关死亡。

在这项比较早期复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的两种二线治愈性治疗策略的研究中，axicel可降低死亡风险27.4%，4年生存率绝对改善8.6个百分点。该研究显示出axi-cel 相对于二线铂类药物化疗和自体干细胞移植（长期的标准二线治疗）的优越性，因此基于显著改善的生存期，axi-cel是该人群的二线治疗选择，而非直至疾病进展或铂类药物化疗疗效不佳才给予细胞免疫治疗。

参考文献

Westin JR,et al.Survival with Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma.N Engl J Med . 2023 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2301665.