利奈唑胺诱发低血糖症一例
2012-08-09 desperado-c 丁香园
病例介绍 患者男，年龄64岁，患有糖尿病，因持续低血糖而被退伍军人事务部Ann Arbor医疗中心收入院。4个月前，患者右小腿伤口周围发生蜂窝织炎，遂住院接受万古霉素和阿莫西林/舒巴坦的经验性抗菌治疗。血培养发现A群链球菌后，改用先锋霉素Ⅴ治疗。出院时，医生为该患者开具了阿莫西林/克拉维酸处方。患者在家中恢复了降糖药物治疗：早上注射中性鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素25 U，晚上注射30 U，格列
病例介绍
患者男，年龄64岁，患有糖尿病，因持续低血糖而被退伍军人事务部Ann Arbor医疗中心收入院。4个月前，患者右小腿伤口周围发生蜂窝织炎，遂住院接受万古霉素和阿莫西林/舒巴坦的经验性抗菌治疗。血培养发现A群链球菌后，改用先锋霉素Ⅴ治疗。出院时，医生为该患者开具了阿莫西林/克拉维酸处方。患者在家中恢复了降糖药物治疗：早上注射中性鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素25 U，晚上注射30 U，格列本脲5 mg BID，二甲双胍1,000 mg BID。
2个月后，该患者的伤口和蜂窝织炎仍然存在，怀疑有MRSA双重感染但未证实。负责该患者的感染科医生遂停用阿莫西林/克拉维酸，开始给予利奈唑胺600 mg BID口服治疗。在改变治疗方案时，该患者未发生任何低血糖事件，在接受磺脲类和胰岛素治疗的数年间每年仅发生1~2次症状性低血糖。然而，在开始使用利奈唑胺后7 d内，该患者频繁出汗和震颤，家中自测血糖值为30~60 mg/dl。第2周，虽然显著增加了热量摄入并将NPH胰岛素用量减少了10 U/d，但低血糖事件的发生频率和严重程度仍进一步增加。该患者随后停止了格列本脲治疗，但症状无改善。2 d后，该患者起床时大汗并震颤，家中自测血糖值为30 mg/dl。他未服用任何药物，早餐吃得很饱(包括鸡蛋和薄饼)，症状略有缓解。他的妻子开车将其送至本院就诊。该患者在门诊再次出现症状，血糖值为35 mg/dl。门诊医生给他喝了果汁并转送至急诊。
该患者的病史包括2型糖尿病、冠状动脉疾病、心房纤颤、高血压、血脂异常、甲状腺功能减退和痛风。没有药物过敏史。入院时，其家中用药包括别嘌呤醇、氨氯地平、卡维地洛、西酞普兰、秋水仙碱、格列本脲(5 mg BID，入院前2 d停用)、利奈唑胺(600 mg BID治疗约14 d)、赖诺普利、二甲双胍(1000 mg BID)、NPH胰岛素(每天早上35 U，晚上25 U，近期早晚剂量各减少5 U)、普伐他汀和华法林。近1年内用药几乎无变化，只是6个月前格列本脲用量从2.5 mg BID增至5 mg BID，以及近期加用了利奈唑胺。血糖仪、针或注射器均无变化。该患者为一名退休的工程师，不吸烟，少量饮酒。没有糖尿病或低血糖家族史。
在急诊科，该患者体温正常，脉搏72次/min，血压123/81 mmHg。有明显发汗和轻微震颤。心肺和腹部检查无异常发现。有轻度右侧足部和踝部浮肿，近期无明显改变。右小腿后部有多处直径不到1 cm的焦痂和1处3个硬币大小的伤口，伤口正在引流脓液，周围红肿。神经病学检查无特殊发现。
初步实验室检查结果基本正常，唯一值得注意的是血小板计数为107,000、血糖值为68 mg/dl。白细胞计数、血细胞比容、电解质、肌酐和肝酶均在正常范围内。患者中午饱餐(细节不详)后30 min时，没有症状但血糖值为78 mg/dl。90 min后再次出现症状，血糖值为47 mg/dl，遂静脉注射葡萄糖。又过了75 min，症状消失，血糖值回升至128 mg/dl，收入普通内科病房继续治疗。
住院初期继续静脉给予葡萄糖，仍暂停使用所有的降糖药物。患者未再服用利奈唑胺(最后1次服用是在入院当天早晨)，腿部感染改用万古霉素治疗。48 h内频繁检测血糖，结果为126~302 mg/dl。该患者未再发生低血糖事件。60 h后逐步恢复使用NPH胰岛素，数天内达到家中原剂量。入院后4 d时，恢复使用格列本脲5 mg BID及二甲双胍1,000 mg BID。连续使用格列本脲约1周，未发生不良事件，继而为了准备出院而停用格列本脲以简化家中用药方案。继续在本院扩展医疗中心(出院前的过渡病房)治疗3周，接受抗生素静脉注射和伤口强化治疗。由于强烈怀疑利奈唑胺是引起低血糖事件的元凶，并考虑到其入院时低血糖反应的严重性和持续性，未再尝试使用利奈唑胺。该患者的蜂窝织炎和伤口情况改善，出院时正在服用强力霉素100 mg BID。
本院对该患者进行了密切随访。最近1次随访在出院后9个月时进行，他仍在使用NPH胰岛素(每日总剂量65 U)和二甲双胍(每日总剂量2,000 mg)，未再出现症状性或有记录的低血糖事件。
讨论
虽然曾有其他类型抗生素(如氟喹诺酮类和磺胺甲恶唑类)引起低血糖的病例报告，但利奈唑胺相关性低血糖既往未见报道。然而有趣的是，利奈唑胺最初是作为一种具有单胺氧化酶(MAO)抑制作用的抗抑郁药物被研发出来的，而已有报道称MAO抑制剂可能参与低血糖的发生。MAO抑制剂可影响MAO-A/B的正常代谢，而后者参与神经元组织中多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的降解。而且，肝、肠和胰都有高水平的MAO，因此利奈唑胺可能影响中枢和外周肾上腺素系统，从而增加低血糖风险。利奈唑胺还可能通过影响中枢神经系统的多巴胺水平而发挥作用。
采用Naranjo等人提出的药物不良反应可能性量表对该患者的情况进行评估，结果总共获得5分，提示“很可能为药物不良反应”。具体评分如下：(1)既往曾有针对这种反应的报道，1分(未发表的2009年辉瑞上市后监测数据)；(2)给药后出现不良反应，2分；(3)停药后不良反应好转，1分；(4)明确的、客观的不良反应证据，1分。
糖尿病患者的皮肤和软组织感染多由革兰阳性菌引起，而利奈唑胺对耐药细菌的抗菌谱类似甚至优于其他抗菌药物。而且该药可以口服，与需要更频繁实验室检测和静脉注射的万古霉素相比，更适合门诊用于治疗MRSA感染。临床医生通常已经对利奈唑胺的不良反应比较熟悉，包括血小板减少、血清素综合征和神经症状，但一般不会考虑到低血糖风险。因此，对于老年糖尿病患者，尤其是已经在使用可能引起低血糖的药物的患者，需要更谨慎地使用利奈唑胺。
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