柳叶刀发表CD22 CAR-T治疗CAR19失败的LBCL的I期研究，新的希望即将来临？

大B细胞淋巴瘤（LBCL）以弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤为主，虽然大多数患者可以通过现代一线免疫化疗治愈，但仍有25-30%的患者发生早期治疗失败，预后不佳，中位生存期不到一年。随着CAR-T细胞疗法的引入作为标准挽救治疗，原发难治性或早期复发的大B细胞淋巴瘤患者的预后得到了显著改善，为很大一部分高危患者提供了治愈的机会。然而据报道，超过半数接受CD19 CAR-T（CAR19）细胞治疗的患者没有反应或早期复发。

对CD19 CAR-T细胞治疗耐药的大B细胞淋巴瘤患者的前景并不乐观，中位生存期不到6个月，只有少数患者长期生存。在CAR-T细胞治疗失败后，包括CD19 CAR-T再输注、单克隆抗体、抗体药物偶联物、免疫调节剂和异基因干细胞移植在内的新旧方案的挽救性治疗多数不成功，最近批准的免疫疗法（双特异性抗体）的有效性也尚不明确，无法治愈大多数患者。

《柳叶刀》近日发表一项I期剂量探索研究，探索了一种新的CD22 CAR-T细胞疗法(CAR22)用于治疗CD19 CAR-T细胞治疗失败后或CD19阴性的成人大B细胞淋巴瘤患者。纳入所有既往≥2线系统治疗的类型大B细胞淋巴瘤成人患者（包括惰性淋巴瘤转化），给予两个剂量的CAR22治疗（剂量1为1×10⁶ CAR+细胞，剂量2为3×10⁶ CAR+细胞）。值得注意的是，研究未定义年龄上限，肿瘤组织中CD22的表达也不是先决条件。

研究共入组40例患者，其中38例成功制备CAR22。38例既往中位治疗4线，患者中男女比例为1.24，性别分布与已发表的大B细胞淋巴瘤流行病学资料一致。中位年龄为65岁(25-84岁)，与已发表的大B细胞淋巴瘤挽救性细胞治疗临床试验相比年龄相对较高，并且比其他研究更准确地反映该疾病的自然年龄分布。同样，大约三分之一的人群为亚洲人、黑人、西班牙裔或拉丁裔，非白人患者比例高于其他大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗试验。最重要的是，除了1例患者外，其他37例患者均为既往CD19 CAR-T细胞治疗后复发或难治，其中半数为早期复发或难治(给药后1-3个月)。虽然从白细胞单采到CAR22输注的中位时间很短(18天)，37%的患者在制备期间接受了桥接治疗，但绝大多数患者是在肿瘤生长活跃和全身促炎激活的状态下输注CAR22，如血清乳酸脱氢酶和C反应蛋白水平升高（已知这两个因素与CD19 CAR-T细胞治疗大B细胞淋巴瘤的不良预后相关）。从CD19 CAR-T输注到CAR22输注的中位时间为215天。桥接治疗的比例较低，或可反映出肿瘤负荷低。

尽管患者基础情况不佳，但CAR22的耐受性非常好。除了发生一例败血症死亡和一例4级巨噬细胞激活综合征(认为属于剂量限制性毒性)外，安全性良好。值得注意的是，高级别的典型CAR-T细胞治疗相关毒性要么完全不存在(如神经毒性无3-4级)，要么极其罕见(如细胞因子释放综合征[1例3级]和感染[2例为≥3级])。然而部分患者中发生了晚期免疫效应细胞相关血液毒性。由于剂量2水平下的毒性较高，推荐的II期剂量最终为剂量1水平。

总缓解率为68%，完全缓解率为53%，缓解持续时间为28个月，2年总生存率为52%，该疗效结果似乎与CD19 CAR-T作为≥3线治疗的结果相似（TRANSCEND NHL 001研究），因此可以认为显著优于其他方案治疗的CD19 CAR-T难治性患者。在测试的变量中，与反应不足相关的唯一变量为肿瘤细胞上CAR22扩增不良和CD22表达低或缺失，但样本量小，从而难以进行有效的风险因素分析。此外，未获得完全缓解的患者预后仍较差。

该项研究的结果有望在一定程度上解决大B细胞淋巴瘤患者对CD19 CAR-T细胞治疗耐药这一仍然严重的问题，甚至可能会改变临床实践，但仍必须通过在更长随访、更大样本和斯坦福大学以外验证CAR22的安全性和有效性来予以证实，以及确定哪些患者获益最多。此外，必须扩大生产以应对大型临床试验需求和最终商业需求。为此，正在进行的针对CD19 CAR-T细胞治疗难治性大B细胞淋巴瘤患者的多中心试验NCT05972720的结果应该可以提供一些答案。然而，除了CD19 CAR-T细胞治疗失败之外，关于CAR22也有新的问题，包括在其他亚型的疗效，在病程早期和CAR-T细胞治疗未暴露的患者中使用，与其他免疫疗法协同，与CD19 CAR-T细胞疗法联合使用的潜力，以及揭示CAR22明显比其他基于CD22的CAR-T细胞疗法（例如CD19 CD22双顺反子CAR-T）更有效的原因（这一点同样重要）。

参考文献

1.Schubert ML, et al. CD22 CAR T-cell therapy: new hope for patients with large B-cell lymphoma.Lancet . 2024 Jul 9:S0140-6736(24)00815-8. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00815-8.

2. Frank MJ,et al.CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dosefinding phase 1 study.Lancet . 2024 Jul 9:S0140-6736(24)00746-3. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00746-3.