250年来人类抗击癌症的里程碑式进展（1775-2015）
2015-10-31 MedSci整理 MedSci原创整理
在过去的250年间，在攻克癌症的斗争中，我们见证了许多令人瞩目的成就。这篇文章中，让我们一起回顾了一下抗癌历史中那些里程碑式的突破与进展。1775：烟囱灰和鳞状细胞癌Percivall Pott 鉴定出了扫烟囱灰的人所患的阴囊鳞状细胞癌和他们与烟囱灰长时间接触的关系。他的报告第一次把癌症的发展与环境的作用相联系。1863: 炎症和癌症Rudolph Virchow 鉴定出了肿瘤组织中的的白细胞
癌症从有记载的历史来看，它已经陪伴了人类数千年之久。埃及木乃伊中发现癌症，表明癌症并不是一种新的疾病。古希腊医生希波克拉底曾认为癌症是体液失衡的结果，现在我们知道癌症实质上应归咎为基因结构与功能的异常，以及与环境相互作用的结果。有关乳腺癌的最早记录出现在公元前2625年古埃及伟大的医生印和阗的笔下，他说，乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延。在“治疗”项下，他只写了短短的一句：“没有治疗方法。” 在中国古代，也把癌症称为“岩”，“无头疽”，“四大绝症”，这些都表明癌症治疗的困难。
回首过往，人们对癌症认识终于从盲人摸象跨越到了管中窥豹。在过去的250年间，在攻克癌症的斗争中，我们见证了许多令人瞩目的成就。MedSci小编详细整理了这篇文章，让我们一起回顾了一下最近250年来人类抗癌历史中那些里程碑式的突破与进展。
1775：烟囱灰和鳞状细胞癌
Percivall Pott 鉴定出了扫烟囱灰的人所患的阴囊鳞状细胞癌和他们与烟囱灰长时间接触的关系。他的报告第一次把癌症的发展与环境的作用相联系。
决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生——Stephen Paget 的思考，并于 1889 年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了 735 个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。
虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在 1980 年，Ian Hart 和 Isaiah Fidler 使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和 Fidler 做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。
癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890 年，David von Hansemann 详细描述了 13 个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。
在 20 世纪初，zoologist Theodor Boveri 研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。
同时，Boveri 还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri 还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960 年 Ph 染色体的发现使此观点得到了更大的支持。
与 Boveri 假说密切相关的观点是在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。首次证明癌症细胞基因组不稳定的是 Robert Schimke 和他的同事，他们发现癌细胞的耐药基因易于发生不稳定扩增。目前该观点已经广泛接受，染色体不平衡、突变率增加和其它形式的基因组不稳定都和人类癌症的发展有关。
随着研究的深入，我们正在试图解释 von Hansemann 的设想，即：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。
1895: X射线发现
Wilhelm Roentgen 发现了X光，第一张X光扫描图片是她妻子的手。
1898: 镭和钋
居里夫妇发现放射性元素镭和钋，在那之后的短短几年之内，镭就已经被用于癌症的治疗。
1902: 肿瘤和染色体受损的细胞
Theodor Boveri提出肿瘤是由那些经历过染色体受损的细胞发展来的并认为正是染色体发生的改变导致这些细胞开始不受控制的分裂。
1903: 首次利用放射性疗法来治疗癌症
S.W. Goldberg and Efim London 使用镭来治疗了两名患有皮肤癌的病人，结果这两个病人体内的肿瘤被完全根除了。
1909: 免疫监控
2001 年，Robert Schreiber 重新开始了免疫监视的研究，认为免疫系统对肿瘤细胞产生了一个选择压力或者免疫编辑，造成免疫源的减少最终逃离免疫介导的根除。最近，Gerald Willimsky 和 Thomas Blankenstein 提出在老鼠中散发性肿瘤不是失去了免疫源性，而是产生免疫耐受逃离了免疫根除，但是，和肿瘤生长相关的模式仍旧没有明确。
然而，Ehrlich 的设想仍旧鼓舞着肿瘤免疫领域的研究，特别是对作为肿瘤治疗中一个有潜力的免疫治疗领域。
病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。
Peyton Rous 公认是该领域之父，他的突破性工作始于 1910 年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒 RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到 1966 年，在他 77 岁时，Rous 才因该研究获得了诺贝尔奖。1969 年，Robert Huebner 和 George Todaro 开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。虽然他们的观点并不完全正确，但是，他们的工作促使了第一个逆转录病毒致癌基因 src 的鉴定。因此，这些突破性工作为癌症领域的其它发现铺平了道路。
1911: 鸡的癌症
Peyton Rous 发现一些病毒可以导致鸡患上癌症，这些病毒也被称为劳氏肉瘤病毒。这也同时证明了病毒是可以作为癌症的诱导因子。
激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，已经经历了一百年。虽然现在我们知道激素可以好几种癌症，但是对雌二醇和乳腺癌关系的研究就产生了很多重要的里程碑。
1915 年，Abbie Lathrop 和 Leo Loeb 首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义，但是，直到八年之后，Edgar Allen 和 Edward Doisy 才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。接下来的 25 年中，Abraham Lilienfeld 等人研究了女性生殖系统和乳腺癌的关系，提出雌二醇是一种致癌物。Elwood Jensen 于 1958 年发现了雌二醇受体（ER），1971 年他的一项研究（肾上腺切除术对人类乳腺癌影响）是该领域的一场大革命，提出抗雌二醇符合物可以作为避孕药，并促进了制药业的发展。Michael Harper 和 Arthur Walpole 于 1967 年研究并详细描述了 ICI，46，474（它莫酚）等避孕药，但是直到 V.Craig Jordan 的研究才使这些药物被临床采纳。1992 年，Bernard Fisher 及其同事对它莫酚作为乳腺癌外科手术辅助药物的研究才明确了它莫酚可以预防人类乳腺癌的发生。从此，它莫酚作为不同肿瘤类型的选择性用药纷纷展开，这些药物的成功发展是该领域中的第一个里程碑。
1915: 兔子的癌症
Katsusaburo Yamagiwa and Koichi Ichakawa通过往兔子的皮肤中注射煤焦油而使它们患上癌症，为化学物质可以导致癌症提供了实验证据
1928: 巴氏涂片
George Papanicolaou发现宫颈癌可以通过观察阴道细胞检测出来。这项突破导致了巴氏试验的发展，这项试验可以检测到发育异常的宫颈癌细胞并且在他们变得不可控制之前去除掉。
1932: 治疗乳腺癌乳房切除手术的改良
David H. Patey 改良了乳房切术手术，使接受了手术的病人看起来不再那么难看。改良后的手术方法最终代替了原来的，成为了治疗乳腺癌的标准疗法。
1937: 美国国家癌症研究所的建立
由罗斯福总统签署，立法建立的美国国家癌症研究所（NCI）。
1937：Cancer stem cells 肿瘤干细胞
虽然肿瘤干细胞的观点到 20 世纪 60 年代才得到广泛认可，但是直到 20 世纪 90 年代中期才分离出这些细胞。我们对 CSC 的多数理解都源于造血恶性肿瘤的研究。1937 年，Uacob Furth 首次提到了 CSC，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。Robert Bruce 和 Hugo Van der Gaag 运用集落形成实验（CFU-S）使 CSC 的概念明确化。然而，直到 1994 年，John Dick 及其同事分离并纯化出了 CSC。目前对实体瘤的研究使 CSC 的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的 CSC。目前，我们正在努力阐明 CSC 的调节机制。
1937: 乳房保留手术与辐射治疗相结合
George Keynes提出了一种新的治疗方式：在进行乳房保留手术之后再进行辐射疗法。在手术去除肿瘤之后，再把含有镭的长针插入乳房和附近腋窝下的淋巴结中。
1939 年，Gordon Ide 和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现重量可能会产生一种血管生长刺激物质。1945 年，Glenn Algire 等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。1968 年，Melvin Greenblatt 和 Philippe Shubik 证实 Ide 提出的血管生长刺激物质确实存在，而且在理论上也能鉴定出来。Judah Folkman 等于 1971 年从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子 TAF，并提出如果抑制了 TAF 的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到 18 年以后，Napoleone Ferrara 才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为 VEGF 刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004 年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。
1941: 激素治疗
Charles Huggins发现去除睾丸来降低睾丸激素的产生或者注射雌激素可以抑制前列腺癌。这种激素治疗的方式现在已成为治疗前列腺癌症的主流手段。
1947: 抗代谢物
Sidney Farber 发现使用抗代谢药物 氨喋呤，一种叶酸的衍生物，可以暂时缓解患急性白血病的孩子的症状。抗代谢药物因为在结构上与细胞代谢所必需的重要的化学物质相似，而阻断这些重要的代谢过程，进而导致细胞死亡
1949: 氮芥
美国食品药物监督管理局FDA批准了一种治疗癌症的药物 氮芥（二氯甲基二乙胺）。氮芥属于烷化剂，通过化学修饰DNA来杀死细胞。
1950: 吸烟和肺炎
Ernst Wynder, Evarts Graham, and Richard Doll鉴定出来吸烟是导致肺癌发生的一个很重要的因素。
20 世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心，病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20 世纪 50 年代和 60 年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling 认为至少需要大约七次突变，1957 年，Peter Armitage 和 Richard Doll 进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对 RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到 1971 年，Alfred Knudson 提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧 RB 的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展
1953: 第一次完全治愈人类实体瘤
Roy Hertz and Min Chiu Li通过化疗的方法使用甲氨蝶呤治愈了一名患有绒膜癌的患者，这也是医学史上第一个人类实体瘤完全治愈的病例。
1958: 组合化疗
美国国家癌症研究所的研究员Emil Frei, Emil Freireich和James Holland 还有他们的同事证实了，结合使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可以部分或者全面地缓解症状并且延长急性白血病患者的寿命。
1960: 费城染色体(染色体易位)
Peter Nowell and David Hungerford描述了一种在慢性髓细胞性白血病CML病人体内癌细胞中的一种通常很小的染色体。这个染色体也被称为是费城染色体，在95%的患有CML的病人体内都存在着。
12月23号，美国尼克松总统签署了国家癌症法案，授权美国国家癌症研究所所长协调国家癌症项目的所有活动，并建立了国家癌症研究中心以及国家癌症控制机构。
很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20 世纪 70 年代和 80 年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris 及其同事开始运用细胞融合研究癌基因理论的漏洞，并强调易癌基因。虽然前期很多科学家支持了等位基因缺失，但是，Savid Comings 在 1973 年总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee 等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因 RB 和 p53。随后，Atephen Friend 于 1986 年对 RB 进行了定位，Wen-Hwa Lee 和 Yuen-Kai Fung 用染色体布移法克隆了 RB，并认为 RB 失活是癌症发生的原因。p53 基因发现 10 年后，Bert Vogelstein 小组才于 1989 年研究明白了其功能。
肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到 15 年就充满了该领域的文章。正如 Comings 所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制癌症的转化，这为继发性恶性肿瘤的机制提供了理论基础。
1972：Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤
环境是细胞的一切，此外合适的血供也很重要。当细胞发现可以破坏自身环境时，肿瘤的潜力才得到重视。虽然发现细胞基础之后十年过去了，但是这种现象在 20 世纪 70 年代就已经阐明。1975 年 Beatrice Mintz 和 Karl Illmensee 研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同事，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能不涉及突变。这些研究深深的影响了 Mina Bissell，她通过研究发现 RSV 引起的肿瘤也依赖于环境的作用。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell 在 1997 年研究显示在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada 和 Harold Moses 的研究表明在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。
1976: 正常鸡细胞的DNA
Dominique Stehelin, Harold Varmus, J. Michael Bishop和 Peter Vogt 发现了正常的鸡的细胞的DNA包含一种与鸟类肉瘤病毒致癌基因相关的基因。这项发现最终导致了人类致癌基因的发现。
癌症存在遗传基础在 20 世纪早期就得到了认可。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds 描述肿瘤的发生是一个在质上阶段不同的进展性动力学过程，即癌前阶段到病变和转移。然而，目前最流行的观点是达尔文的进化论和肿瘤的多步骤发生，对此观点贡献最大的是 Peter Nowell 在 1976 年的研究。他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步导致细胞在选择优势允条件下在一定程度上无限增殖，当然后天的改变如基因组不稳定也会起一定的作用，并且研究了基因组不稳定如 DNA 修复缺陷和有丝分裂异常的潜在机制，以及诸如例子辐射和病毒等不同的致癌因子可以引起遗传改变。他还认为如果能发现染色体的相似变化将会对我们很有帮助，虽然发现了著名的 Ph 染色体，但是在当时仍然很难。接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和肿瘤抑制基因。1990 年，Eric Fearon 和 Bert Vogelstein 把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的一致的分子模式。他们认为肿瘤的演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了癌症发生的所有常见形式，被广泛接受。目前，当我们开始从分子学角度进行治疗时，Nowell 关于个体化治疗的预言很值得借鉴。
G.S.Martin 鉴定出来 RSV 病毒对转化具有温度敏感性，这说明 RSV 包含癌基因。Peter Duesberg 和 Peter Vogt 不久就证实 RSV 基因组包含 RNA 序列。Michael Bishop 等用 cDNA 探针杂交证实 RSV 通过与鸡细胞 c-src 癌基因重组或转导获得了转化能力。他们用不研究的杂交技术探测到在人类和鼠 DNA 中存在许多和 c-src 相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了 c-src 的基因产物，在鸡、鹌鹑、大署和人类成纤维细胞中分离了一个 60kD 的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了 Bishop 的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，鉴定出了 40 多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架。Bishop 等还为此获得了诺贝尔奖。
1978: 抗癌药物Tamoxifen
美国药物食品监督管理局批准了治疗乳腺癌所使用的新药Tamoxifen，一种本来是打算通过抗雌激素的作用原理来控制生育的药物。它代表了一类通过选择性调节雌激素受体来治疗癌症的药物。
随着逆转录病毒的研究，逐渐解开了细胞转化过程和癌症生长看似简单的秘密，对癌基因编码产物的研究会有更深入的发现。1978 年，Bishop 等对 RSV 的 src 病毒功能的研究表明蛋白磷酸化对转化过程可能很重要。1979 年，Hunter 等在多瘤性病毒中间 T 抗原的蛋白免疫沉淀物中发现了磷酸酪氨酸激酶活性。此后有两个研究小组的研究均显示这些酶通过病毒癌基因对细胞的恶性转化是必须的。然而，酶活性和癌基因在功能上的关系仍旧不明。Stanley Cohen 实验室用从表皮生长因子反应的癌细胞中分离出来的细胞膜进行的研究使我们对癌蛋白活性和受体信号关系的认识又更深一步。1983 年后，三篇文章和大鼠细胞癌基因的鉴定表明逆转录病毒编码产物对正常细胞的生长调节也起作用，在该信号途径中还存在其它许多癌基因编码的蛋白激酶，其中每一步都可以作为干预治疗的靶，这将会大大促进肿瘤靶向治疗的发展
1979: The TP53基因
人类癌症中最常见的突变基因TP53被发现。它是一个肿瘤抑制基因，表达的蛋白产物可以控制细胞分裂并且能够抑制肿瘤生长。
癌症是基因改变性疾病，这个观点在 20 世纪 70 年代被从事基础研究的科学家们广泛讨论，肿瘤基因组中突变的发现引起了科学家们的更加关注。到 20 世纪 70 年代末，众所周知逆转录癌基因可以迅速使细胞发生转化、病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞基因组中获得这些基因。因此，这些基因的细胞同系物中的突变可以使细胞发生转化。Robert Weinberg 和 Geoffrey Cooper 分别在 1981 年的转基因实验中发现了 ras 癌基因，他们用从人肿瘤中提取的 DNA，转染培养小鼠 NIH/3T3 成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替换，使密码子 12 从 GGG（甘氨酸）改变成 GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的 DNA 能诱发培养中小鼠细胞的转化。此后，不到一年，RAS 基因的成功克隆和其突变活性的鉴定使细胞癌基因的观念更加坚定。这些使我们对癌症的理解是很关键的一步。
在 80 年代早期，有证据表明，初级细胞向癌细胞的转化至少需要两个步骤：确立（细胞永生化的获得）和细胞学转化。基于这种思想，Hartmut Land 和其他的一些科学家，开始研究多少个癌基因的合作才能导致肿瘤的发生。
Weinberg 和他的同事们首先对 RAS 和 MYC 两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然 RAS 能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs 单独表达 RAS 还不足于形成肿瘤。REFs 同时表达 RAS 和 MYC 会导致肿瘤的形成，但肿瘤没有转移能力。这些结果表明，除 RAS 和 MYC 以外，肿瘤转移能力的获得还要其它癌基因的参与。在这个研究的艰难时期，重要的发现是不同的癌基因的合作会表现不同的细胞转化能力。分子生物学的发展使我们能够发现为什么一些特殊的癌基因能够使转化能力大大加强。Land 和他的同事们发现，RAS 的作用依赖于 P21。相反的结果显示，MYC 的扩增会同时产生增值和凋亡的作用。 MYC 和 RAS 合作后，MYC 可以通过多种途径防止 RAS 引起的 G1 期阻止，而 RAS 可以防止 MYC 诱导的凋亡。BCL2 和 MYC 合作会使转化能力更为有效，这是由于 BCL2 可以抑制 MYC 诱导的凋亡，使得 MYC 的增值作用不受到控制。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用。
80 年代早期，肿瘤领域对于癌基因的突变与肿瘤相关感到迷惑。1982 年发现了 Rans 癌基因的突变使得它的生物学功能有了改变，但这存在很大的争议。在这种环境下，表观遗传学的改变在很多领域是被忽略的。80 年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同时可以出现表观遗传学的改变，并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。
表观遗传学是指在细胞信息水平的改变，而不是 DNA 序列的改变，涉及到 DNA 和组蛋白的共价修饰。DNA 甲基化可以调控基因的表达，甲基化水平降低使癌基因激活，诱导癌症的发生。80 年代末期，肿瘤抑制因子有了很好的定义，并且发现了肿瘤抑制因子同样存在着甲基化水平的改变。甲基化水平增高，抑制了肿瘤抑制因子的表达，而引起肿瘤的发生。随后的几年内，用大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子，在肿瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是这种甲基化可以被 DNA 甲基化酶抑制剂而重新去除。有些 DNA 甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。但是，不管怎么样，DNA 甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。
1984: HPV 16 & 18
人类乳头多瘤空泡病毒HPV16和18的DNA在大量的宫颈癌中被鉴定出来，这也意味着这些病毒是和宫颈癌的发生有很密切的关系的。
1985: 乳房保留手术
美国国家癌症研究所NCI所支持的临床试验表明，患有早期乳腺癌的女性，在接受过乳房保留手术和全乳房辐射治疗也能获得与进行了乳房切术手术的患者同样的存活率。
1986: HER2致癌基因的克隆
人类的致癌基因HER2被克隆出来。这个基因的蛋白质产物在20%到25%的乳腺癌患者体内都存在，这与疾病的发生以及预测相关。
我们清楚的认识到, 肿瘤是一种复杂的具有挑战性的疾病，虽然我们起取得了一些胜利，但要想战胜肿瘤还有很长的路要走。八十年代晚期和九十年代早期发现了大量的肿瘤抑制因子，这些因子在增值、细胞周期调控、细胞死亡中起重要作用。与此同时，研究者还发现了大量的敏感基因和一些分子机制，这些成就使遗传咨询医生应用到实践中指导最后的治疗，并作出有重要意义的决定。肿瘤的遗传基础较为常见，在乳房癌和结肠癌中更为明显。
在 90 年代以前，5-10% 的乳腺癌和结肠癌具有家族聚集性，但还不知道是环境性疾病还是单基因病或多基因病。一个重要的进展是我们在 2 号和 7 号染色体上分别找到了分别与大部分乳腺癌和结肠癌相关的基因。MSH2、MLH1 和非息肉性结肠癌相关，BRCA1 和 BRCA2 与乳房癌相关。有趣的是在这些有遗传基础的肿瘤中，相关基因影响 DNA 修复而不影响细胞生长本身。遗传外显率在不同的家庭有较大的差别，在很多的乳腺癌和结肠癌中并不表现遗传倾向，这就很难根据异常基础来对肿瘤的发生率作出判断。在最近几十年内，关于肿瘤易感基因的检测已经很普及，但根据这些检测结果作出肿瘤的易感性还很难。
1990：Mechanisms of genetic instability in cancer 肿瘤遗传不稳定性的机制
虽然很多肿瘤是由于癌基因和抑癌基因的突变引起的，但细胞保护机制（DNA 修复机制）的缺陷同样可以导致肿瘤的发生。最初这种设想来源于 Theodor Boveri 对实体瘤染色体不平衡的研究。DNA 损伤小到单个碱基的错配，大到不平衡易位，这些水平的遗传不稳定性都可以导致癌基因和染色体畸变，加速肿瘤的发生。
当细胞被紫外线照射后会出现碱基的二聚化，这时就需要核苷切除修复的参与来保证复制的顺利进行。有些人类综合症表现出了紫外线超敏，如皮肤干燥病表现出了明显的肿瘤倾向，已经克隆出了很多与皮肤干燥病相关的基因，这些基因都参与了 DNA 的修复过程。皮肤干燥病主要不是 DNA 水平的损伤，而是 DNA 修复过程的缺陷。非息肉性直肠癌同样也表现出了明显的修复过程的缺陷，细菌错配修复缺陷菌株和非息肉性直肠癌细胞有相似的微卫星重复序列，这一现象使人们定位出了与细菌错配修复基因同源的 MutS、MutH、MutL。接着的几年内，研究人员还克隆出了一些亚类基因。
在人类肿瘤中会伴随着一些大的染色体改变，这一现象的机制是研究的热点。一些研究表明端粒酶的失活和 P53 的失活导致了染色体的不稳定，另一些研究则表明有丝分裂纺锤体检测点异常同样可以引起染色体不稳定。研究表明 DNA 修复缺陷存在很多种形式，并可引起基因不稳定而导致肿瘤的发生。在散发病例的肿瘤患者中，基因不稳定是否会导致肿瘤的发生还存在着较大的争议，但保护基因组的完整性是一种有效的肿瘤抑制机制。
1994-1995: 肿瘤抑制基因BRCA1,BRCA2克隆
携带有BRCA1和BRCA2遗传突变的女性患有乳腺癌和卵巢癌的几率会大很多，而且这两个基因的突变还会导致其他一些癌症发生的几率变大。
1996: 抗癌药物Anastrozole
美国食品药物监督管理局FDA批准了抗癌药物Anastrozole，用来治疗绝经后的女性所患有的晚期乳腺癌。Anastrozole是癌症治疗中应用使用的第一个芳香酶抑制剂，阻断雌激素的产生。
1998: 乳腺癌预防实验
美国国家癌症研究所支持的乳房预防实验结果表明，抗雌激素药物Tamoxifen可以有效减少女性患乳腺癌的的风险。美国食品药物监督管理局FDA批准了这一药物在减少乳腺癌发生方面的应用。
1998: 抗癌药物Trastuzumab
美国食品药物监督管理局FDA批准了Trastuzumab，它是一种单克隆药物，靶向那些过女性乳腺癌中过表达HER2蛋白的HER2阳性转移性癌细胞。这一药物后来被批准作为治疗HER2阳性早期乳腺癌的辅助药物。
对于不同的肿瘤类型采取不同的治疗方案，会使肿瘤的治疗达到最大的疗效、最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的，但是具有相似的形态学和组织学特征的肿瘤对于治疗会有完全不同的反应。一种好的分类方法是能够预测临床结果和选择最适的治疗方案，芯片技术的出现使这种分类方法成为可能。
1999 年，Todd Gold 和 Donna Slonin 及其同事第一次提出了基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病作为研究对象，基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型，并评价了这种分类方法的有效性。这种分类方法能很好的预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法可以用于区分不明种类的肿瘤。肿瘤基因表达谱还可以预测肿瘤的转移能力、不良预后。将肿瘤谱进一步的细化，肿瘤谱诊断已经用于了临床，但是，这种分类方法在临床的应用价值还不能确定。这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差。因此，这种方法可以将肿瘤分类系统化，并不受我们先前生物知识的影响。
2001: Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗——抗癌药物Imatinib Mesylate(甲磺酸伊马替尼)问世
这项由美国国家癌症研究所支持的实验表明，用低剂量的螺旋CT照射可以减少一大批老烟枪中肺癌导致的死亡率。
2011: 抗癌药物Ipilimumab
美国食品药物监督管理局批准了这种抗癌药物的使用，它是一个单克隆抗体，可以用来治疗无法手术处理或者扩散性的黑素缕。药物可以刺激免疫系统，去除一个平时控制免疫反应强度的"闸"。
2012: PLCO癌症筛查试验
这项由美国国家癌症研究所支持的实验证实了使用灵活的乙状结肠镜检查可以有效降低55岁以上人群中的结肠癌的发生率和死亡率。在PLCO中被筛查的个体的结肠癌发生率降低了21%，死亡率降低了26%（NEJM：软式乙状结肠镜检查减少结直肠癌发病和死亡（PLCO研究） ）。
2014: 分析癌细胞中的DNA
研究人员分析了人类三十多种癌症的DNA和其他分子特征，发现肠道肿瘤其实是四种不同的疾病，这四种分别具有不同的癌症特征。这项发现可能会改写癌症的分类系统：分类命名的时候不仅仅考虑肿瘤组织起始部位，还有分子水平上的异常特征（Gastroenterology：结直肠癌的分子分型可预测患者生存期 ）。
2014: 治疗癌症的新药Pembrolizumab
美国食品药物监督管理局FDA批准了治疗晚期黑素瘤的药物pembrolizumab，这种单克隆抗体可以阻断免疫细胞上PD1蛋白的活性。这样的话就增强了针对于癌症的免疫活性（NEJM：晚期黑色素瘤治疗效果，Pembrolizumab V.S Ipilimumab）。
1775：烟囱灰和鳞状细胞癌
Percivall Pott 鉴定出了扫烟囱灰的人所患的阴囊鳞状细胞癌和他们与烟囱灰长时间接触的关系。他的报告第一次把癌症的发展与环境的作用相联系。
1778：乳腺癌分为早期的，局部性的，晚期，侵袭
1778年伦敦的诊所将乳腺癌分为早期的，局部性的，晚期，侵袭性的，对于前者进行局部性手术，对于后者，正能“表示同情”。
1792：癌具有现代意义
“癌”字开始具有现代意义，最早是在1792年日本大槻 玄泽的《疡医新书》。在该书中“癌肿”用来翻译荷兰语kanker（高柏，1996：220，240）。19世纪中期，日本的一些英日词典又将“癌”与英语cancer联系了起来。据史有为（1998：13）考证，1857/1862年屈达之助编的《英和对译袖珍辞书》中，即用“癌肿”来对译cancer。
1863: 炎症和癌症
Rudolph Virchow 鉴定出了肿瘤组织中的的白细胞，第一次把炎症和癌症联系在了一起。Virchow还命名了白血病：这种患者血液内会出现大量白细胞的特殊的癌症。
1882: 第一次用乳房切除手术来治疗乳腺癌
William Halsted主刀了第一个为了治疗乳腺癌而切除乳房的手术。当时的手术步骤直到二十世纪后半期之前一直是这类手术的标准流程。
1863: 炎症和癌症
Rudolph Virchow 鉴定出了肿瘤组织中的的白细胞，第一次把炎症和癌症联系在了一起。Virchow还命名了白血病：这种患者血液内会出现大量白细胞的特殊的癌症。
1882: 第一次用乳房切除手术来治疗乳腺癌
William Halsted主刀了第一个为了治疗乳腺癌而切除乳房的手术。当时的手术步骤直到二十世纪后半期之前一直是这类手术的标准流程。
1889：Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说
决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生——Stephen Paget 的思考，并于 1889 年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了 735 个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。
虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在 1980 年，Ian Hart 和 Isaiah Fidler 使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和 Fidler 做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。
2015年外泌体的研究进一步证实了这一学说，认为外泌体可能是肿瘤转移的关键源头（Nature：外泌体可能是癌症播散真正的种子 ）
1890：Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病
癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890 年，David von Hansemann 详细描述了 13 个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。
在 20 世纪初，zoologist Theodor Boveri 研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。
同时，Boveri 还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri 还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960 年 Ph 染色体的发现使此观点得到了更大的支持。
与 Boveri 假说密切相关的观点是在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。首次证明癌症细胞基因组不稳定的是 Robert Schimke 和他的同事，他们发现癌细胞的耐药基因易于发生不稳定扩增。目前该观点已经广泛接受，染色体不平衡、突变率增加和其它形式的基因组不稳定都和人类癌症的发展有关。
随着研究的深入，我们正在试图解释 von Hansemann 的设想，即：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。
1895: X射线发现
Wilhelm Roentgen 发现了X光，第一张X光扫描图片是她妻子的手。
1898: 镭和钋
居里夫妇发现放射性元素镭和钋，在那之后的短短几年之内，镭就已经被用于癌症的治疗。
1902: 肿瘤和染色体受损的细胞
Theodor Boveri提出肿瘤是由那些经历过染色体受损的细胞发展来的并认为正是染色体发生的改变导致这些细胞开始不受控制的分裂。
1903: 首次利用放射性疗法来治疗癌症
S.W. Goldberg and Efim London 使用镭来治疗了两名患有皮肤癌的病人，结果这两个病人体内的肿瘤被完全根除了。
1909: 免疫监控
免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身。Paul Ehrlich 深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于 1909 年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。Paul Ehrlich提出，免疫系统可以抑制肿瘤的形成，这一理论也被称为"免疫监控"假说。这个理论推动了相关的研究，来探究借助于免疫系统的力量来对抗癌症。但是试图开展的免疫治疗却没有得到 Ehrlich 设想的那样成功。在 1957 年，Richmond Prehn 和 Joan Main 证实并得出结论肿瘤免疫只对化学致癌物引起的肿瘤起作用，对自发产生的肿瘤却无效。从此，开始了这方面的大量研究。Harold Hewitt 及其同事对这些研究做了总结认为自发性肿瘤是非免疫源的。此外，Osias Sutman 在 1974 年的报道提出在化学致癌物引起的肿瘤中免疫监视有效是不正确的。然而，Aline van Pel 和 Thierry Boon 发现预防接种可以引起肿瘤特异性免疫反应，这使肿瘤免疫的研究得到了重新振作，但是他们没有得到有效的免疫反应。Pierre van der Bruggen 从技术上得到了突破，并证实肿瘤抗原能激发肿瘤特异性免疫反应。
2001 年，Robert Schreiber 重新开始了免疫监视的研究，认为免疫系统对肿瘤细胞产生了一个选择压力或者免疫编辑，造成免疫源的减少最终逃离免疫介导的根除。最近，Gerald Willimsky 和 Thomas Blankenstein 提出在老鼠中散发性肿瘤不是失去了免疫源性，而是产生免疫耐受逃离了免疫根除，但是，和肿瘤生长相关的模式仍旧没有明确。
然而，Ehrlich 的设想仍旧鼓舞着肿瘤免疫领域的研究，特别是对作为肿瘤治疗中一个有潜力的免疫治疗领域。
1910：Viruses and cancer 病毒与肿瘤 From hens to eternity
病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。
Peyton Rous 公认是该领域之父，他的突破性工作始于 1910 年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒 RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到 1966 年，在他 77 岁时，Rous 才因该研究获得了诺贝尔奖。1969 年，Robert Huebner 和 George Todaro 开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。虽然他们的观点并不完全正确，但是，他们的工作促使了第一个逆转录病毒致癌基因 src 的鉴定。因此，这些突破性工作为癌症领域的其它发现铺平了道路。
1911: 鸡的癌症
Peyton Rous 发现一些病毒可以导致鸡患上癌症，这些病毒也被称为劳氏肉瘤病毒。这也同时证明了病毒是可以作为癌症的诱导因子。
1915：Hormones and cancer 激素与肿瘤
激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，已经经历了一百年。虽然现在我们知道激素可以好几种癌症，但是对雌二醇和乳腺癌关系的研究就产生了很多重要的里程碑。
1915 年，Abbie Lathrop 和 Leo Loeb 首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义，但是，直到八年之后，Edgar Allen 和 Edward Doisy 才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。接下来的 25 年中，Abraham Lilienfeld 等人研究了女性生殖系统和乳腺癌的关系，提出雌二醇是一种致癌物。Elwood Jensen 于 1958 年发现了雌二醇受体（ER），1971 年他的一项研究（肾上腺切除术对人类乳腺癌影响）是该领域的一场大革命，提出抗雌二醇符合物可以作为避孕药，并促进了制药业的发展。Michael Harper 和 Arthur Walpole 于 1967 年研究并详细描述了 ICI，46，474（它莫酚）等避孕药，但是直到 V.Craig Jordan 的研究才使这些药物被临床采纳。1992 年，Bernard Fisher 及其同事对它莫酚作为乳腺癌外科手术辅助药物的研究才明确了它莫酚可以预防人类乳腺癌的发生。从此，它莫酚作为不同肿瘤类型的选择性用药纷纷展开，这些药物的成功发展是该领域中的第一个里程碑。
1915: 兔子的癌症
Katsusaburo Yamagiwa and Koichi Ichakawa通过往兔子的皮肤中注射煤焦油而使它们患上癌症，为化学物质可以导致癌症提供了实验证据
1928: 巴氏涂片
George Papanicolaou发现宫颈癌可以通过观察阴道细胞检测出来。这项突破导致了巴氏试验的发展，这项试验可以检测到发育异常的宫颈癌细胞并且在他们变得不可控制之前去除掉。
1932: 治疗乳腺癌乳房切除手术的改良
David H. Patey 改良了乳房切术手术，使接受了手术的病人看起来不再那么难看。改良后的手术方法最终代替了原来的，成为了治疗乳腺癌的标准疗法。
1937: 美国国家癌症研究所的建立
由罗斯福总统签署，立法建立的美国国家癌症研究所（NCI）。
1937：Cancer stem cells 肿瘤干细胞
虽然肿瘤干细胞的观点到 20 世纪 60 年代才得到广泛认可，但是直到 20 世纪 90 年代中期才分离出这些细胞。我们对 CSC 的多数理解都源于造血恶性肿瘤的研究。1937 年，Uacob Furth 首次提到了 CSC，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。Robert Bruce 和 Hugo Van der Gaag 运用集落形成实验（CFU-S）使 CSC 的概念明确化。然而，直到 1994 年，John Dick 及其同事分离并纯化出了 CSC。目前对实体瘤的研究使 CSC 的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的 CSC。目前，我们正在努力阐明 CSC 的调节机制。
1937: 乳房保留手术与辐射治疗相结合
George Keynes提出了一种新的治疗方式：在进行乳房保留手术之后再进行辐射疗法。在手术去除肿瘤之后，再把含有镭的长针插入乳房和附近腋窝下的淋巴结中。
1939：Angiogenesis 血管发生
1939 年，Gordon Ide 和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现重量可能会产生一种血管生长刺激物质。1945 年，Glenn Algire 等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。1968 年，Melvin Greenblatt 和 Philippe Shubik 证实 Ide 提出的血管生长刺激物质确实存在，而且在理论上也能鉴定出来。Judah Folkman 等于 1971 年从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子 TAF，并提出如果抑制了 TAF 的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到 18 年以后，Napoleone Ferrara 才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为 VEGF 刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004 年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。
1941: 激素治疗
Charles Huggins发现去除睾丸来降低睾丸激素的产生或者注射雌激素可以抑制前列腺癌。这种激素治疗的方式现在已成为治疗前列腺癌症的主流手段。
1947: 抗代谢物
Sidney Farber 发现使用抗代谢药物 氨喋呤，一种叶酸的衍生物，可以暂时缓解患急性白血病的孩子的症状。抗代谢药物因为在结构上与细胞代谢所必需的重要的化学物质相似，而阻断这些重要的代谢过程，进而导致细胞死亡
1949: 氮芥
美国食品药物监督管理局FDA批准了一种治疗癌症的药物 氮芥（二氯甲基二乙胺）。氮芥属于烷化剂，通过化学修饰DNA来杀死细胞。
1950: 吸烟和肺炎
Ernst Wynder, Evarts Graham, and Richard Doll鉴定出来吸烟是导致肺癌发生的一个很重要的因素。
20 世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家 Richard Doll 和 Tony Bradford Hill 提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950 年，Doll 和 Hill 在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，尽管这些数据无可争辩，但是世界有 10 亿男性每天都吸烟，但是每年死于肺癌的男性只有 1.2 百万。
1953：Two-hit hypothesis 二次突变假说
20 世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心，病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20 世纪 50 年代和 60 年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling 认为至少需要大约七次突变，1957 年，Peter Armitage 和 Richard Doll 进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对 RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到 1971 年，Alfred Knudson 提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧 RB 的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展
1953: 第一次完全治愈人类实体瘤
Roy Hertz and Min Chiu Li通过化疗的方法使用甲氨蝶呤治愈了一名患有绒膜癌的患者，这也是医学史上第一个人类实体瘤完全治愈的病例。
1958: 组合化疗
美国国家癌症研究所的研究员Emil Frei, Emil Freireich和James Holland 还有他们的同事证实了，结合使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可以部分或者全面地缓解症状并且延长急性白血病患者的寿命。
1960: 费城染色体(染色体易位)
Peter Nowell and David Hungerford描述了一种在慢性髓细胞性白血病CML病人体内癌细胞中的一种通常很小的染色体。这个染色体也被称为是费城染色体，在95%的患有CML的病人体内都存在着。
在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1960 年，宾夕反尼亚大学的研究者首次报道了在 CML 细胞中发现了 Ph 染色体，科学家一直认为 Ph 染色体仅导致遗传物质缺失。70 年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。Jan Rowley 运用这些技术发现 Ph 染色体是 22 和 9 号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中对可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。
1964: 关注吸烟
美国卫生总署做了一项报告，提到吸烟对于美国人来说是一项很严重的健康威胁并要求采取相关措施来消除它的负面影响。
1964: Epstein-Barr病毒
Epstein-Barr病毒第一次和人类癌症相关联。EBV后来被正式也可以导致其他癌症包括鼻咽癌，霍奇金淋巴瘤和一些肠胃癌症。
1964: 关注吸烟
美国卫生总署做了一项报告，提到吸烟对于美国人来说是一项很严重的健康威胁并要求采取相关措施来消除它的负面影响。
1964: Epstein-Barr病毒
Epstein-Barr病毒第一次和人类癌症相关联。EBV后来被正式也可以导致其他癌症包括鼻咽癌，霍奇金淋巴瘤和一些肠胃癌症。
1969：癌症成为公众需求？
1969 年美国人有很多事情值得一说，从夸耀登陆月球至公众抗议越战。关于癌症的谈论则很少。直至 12 月 9 日由名流 Mary Lasker 领导的激进人士在 New York Times 和 Washington Post 公开发表了整版广告，事情才有改善。
广告引用了 Sidney Farber 博士的话：“我们离治愈癌症如此之近，缺少的只是治愈的愿望、金钱和如同把人类送上月球一样周密的计划”。关于癌症的公共宣传活动就此掀起高潮。1971 年 Richard Nixon 签发了国家癌症法案，指定 150 万美元用于癌症研究并拓宽 NCI 的责任范围。同等重要的是法律将抗癌作为国家的首要任务。
1971: 美国国家癌症法案12月23号，美国尼克松总统签署了国家癌症法案，授权美国国家癌症研究所所长协调国家癌症项目的所有活动，并建立了国家癌症研究中心以及国家癌症控制机构。
1971：CT用于肿瘤扫描
1971 年 CT 扫描引入医学实践，用于怀疑脑肿瘤的病人。新的诊断手段允许医生评估肿瘤的大小和位置，可以使放疗和手术专注于恶性肿瘤，这在以往是从未曾有过的。
1971：Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因
很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20 世纪 70 年代和 80 年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris 及其同事开始运用细胞融合研究癌基因理论的漏洞，并强调易癌基因。虽然前期很多科学家支持了等位基因缺失，但是，Savid Comings 在 1973 年总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee 等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因 RB 和 p53。随后，Atephen Friend 于 1986 年对 RB 进行了定位，Wen-Hwa Lee 和 Yuen-Kai Fung 用染色体布移法克隆了 RB，并认为 RB 失活是癌症发生的原因。p53 基因发现 10 年后，Bert Vogelstein 小组才于 1989 年研究明白了其功能。
肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到 15 年就充满了该领域的文章。正如 Comings 所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制癌症的转化，这为继发性恶性肿瘤的机制提供了理论基础。
20 世纪 60 年代末，肿瘤细胞自发耗失对肿瘤细胞的生长很重要，虽然这个过程与细胞死亡很相似，但是对其机制我们了解很少。John Kerr 报道了这种细胞死亡在形态学上不同于坏死，但是直到 1972 年 Johen Kerr、Andrew Wyllie 等发现了细胞调亡现象才开始对细胞死亡的特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自杀的程序性死亡。重要的是 1988 年 David Waux 等发现 BCL2 基因可以促进去除生长因子的造血细胞存活。随后的研究认为 BCL2 不是促进细胞增殖，而是通过延长细胞的生命期限来促进细胞的存活。不久又发现了其它癌基因，如 ABL，可以抑制细胞调亡。相反，一些研究者报道 MYC 过表达可以诱导调亡，并提出 MYC 诱导调亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因 p53 可以诱导调亡，这更进一步支持了调亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导调亡失败会产生超常增生，然而进一步的突变就会又明显的瘤形成。综上所述，细胞丧失功能到死亡会潜在的导致肿瘤发生，这个观念对肿瘤发生具有革命性意义，并且对肿瘤治疗产生了深深的影响。
1975：Tumour microenvironment 肿瘤微环境
环境是细胞的一切，此外合适的血供也很重要。当细胞发现可以破坏自身环境时，肿瘤的潜力才得到重视。虽然发现细胞基础之后十年过去了，但是这种现象在 20 世纪 70 年代就已经阐明。1975 年 Beatrice Mintz 和 Karl Illmensee 研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同事，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能不涉及突变。这些研究深深的影响了 Mina Bissell，她通过研究发现 RSV 引起的肿瘤也依赖于环境的作用。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell 在 1997 年研究显示在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada 和 Harold Moses 的研究表明在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。
1976: 正常鸡细胞的DNA
Dominique Stehelin, Harold Varmus, J. Michael Bishop和 Peter Vogt 发现了正常的鸡的细胞的DNA包含一种与鸟类肉瘤病毒致癌基因相关的基因。这项发现最终导致了人类致癌基因的发现。
1976：Clonal evolution & multistep tumourigenesis 克隆演变 & 多步骤肿瘤发生
癌症存在遗传基础在 20 世纪早期就得到了认可。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds 描述肿瘤的发生是一个在质上阶段不同的进展性动力学过程，即癌前阶段到病变和转移。然而，目前最流行的观点是达尔文的进化论和肿瘤的多步骤发生，对此观点贡献最大的是 Peter Nowell 在 1976 年的研究。他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步导致细胞在选择优势允条件下在一定程度上无限增殖，当然后天的改变如基因组不稳定也会起一定的作用，并且研究了基因组不稳定如 DNA 修复缺陷和有丝分裂异常的潜在机制，以及诸如例子辐射和病毒等不同的致癌因子可以引起遗传改变。他还认为如果能发现染色体的相似变化将会对我们很有帮助，虽然发现了著名的 Ph 染色体，但是在当时仍然很难。接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和肿瘤抑制基因。1990 年，Eric Fearon 和 Bert Vogelstein 把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的一致的分子模式。他们认为肿瘤的演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了癌症发生的所有常见形式，被广泛接受。目前，当我们开始从分子学角度进行治疗时，Nowell 关于个体化治疗的预言很值得借鉴。
1976：Cellular homologues of viral oncogenes 病毒癌基因的细胞同系物
G.S.Martin 鉴定出来 RSV 病毒对转化具有温度敏感性，这说明 RSV 包含癌基因。Peter Duesberg 和 Peter Vogt 不久就证实 RSV 基因组包含 RNA 序列。Michael Bishop 等用 cDNA 探针杂交证实 RSV 通过与鸡细胞 c-src 癌基因重组或转导获得了转化能力。他们用不研究的杂交技术探测到在人类和鼠 DNA 中存在许多和 c-src 相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了 c-src 的基因产物，在鸡、鹌鹑、大署和人类成纤维细胞中分离了一个 60kD 的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了 Bishop 的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，鉴定出了 40 多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架。Bishop 等还为此获得了诺贝尔奖。
1978: 抗癌药物Tamoxifen
美国药物食品监督管理局批准了治疗乳腺癌所使用的新药Tamoxifen，一种本来是打算通过抗雌激素的作用原理来控制生育的药物。它代表了一类通过选择性调节雌激素受体来治疗癌症的药物。
1978：Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 癌基因编码蛋白调控细胞生长
随着逆转录病毒的研究，逐渐解开了细胞转化过程和癌症生长看似简单的秘密，对癌基因编码产物的研究会有更深入的发现。1978 年，Bishop 等对 RSV 的 src 病毒功能的研究表明蛋白磷酸化对转化过程可能很重要。1979 年，Hunter 等在多瘤性病毒中间 T 抗原的蛋白免疫沉淀物中发现了磷酸酪氨酸激酶活性。此后有两个研究小组的研究均显示这些酶通过病毒癌基因对细胞的恶性转化是必须的。然而，酶活性和癌基因在功能上的关系仍旧不明。Stanley Cohen 实验室用从表皮生长因子反应的癌细胞中分离出来的细胞膜进行的研究使我们对癌蛋白活性和受体信号关系的认识又更深一步。1983 年后，三篇文章和大鼠细胞癌基因的鉴定表明逆转录病毒编码产物对正常细胞的生长调节也起作用，在该信号途径中还存在其它许多癌基因编码的蛋白激酶，其中每一步都可以作为干预治疗的靶，这将会大大促进肿瘤靶向治疗的发展
1979: The TP53基因
人类癌症中最常见的突变基因TP53被发现。它是一个肿瘤抑制基因，表达的蛋白产物可以控制细胞分裂并且能够抑制肿瘤生长。
1979：First human oncogene 第一个人类癌基因
癌症是基因改变性疾病，这个观点在 20 世纪 70 年代被从事基础研究的科学家们广泛讨论，肿瘤基因组中突变的发现引起了科学家们的更加关注。到 20 世纪 70 年代末，众所周知逆转录癌基因可以迅速使细胞发生转化、病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞基因组中获得这些基因。因此，这些基因的细胞同系物中的突变可以使细胞发生转化。Robert Weinberg 和 Geoffrey Cooper 分别在 1981 年的转基因实验中发现了 ras 癌基因，他们用从人肿瘤中提取的 DNA，转染培养小鼠 NIH/3T3 成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替换，使密码子 12 从 GGG（甘氨酸）改变成 GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的 DNA 能诱发培养中小鼠细胞的转化。此后，不到一年，RAS 基因的成功克隆和其突变活性的鉴定使细胞癌基因的观念更加坚定。这些使我们对癌症的理解是很关键的一步。
1983：Oncogene co-operation 癌基因合作
在 80 年代早期，有证据表明，初级细胞向癌细胞的转化至少需要两个步骤：确立（细胞永生化的获得）和细胞学转化。基于这种思想，Hartmut Land 和其他的一些科学家，开始研究多少个癌基因的合作才能导致肿瘤的发生。
Weinberg 和他的同事们首先对 RAS 和 MYC 两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然 RAS 能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs 单独表达 RAS 还不足于形成肿瘤。REFs 同时表达 RAS 和 MYC 会导致肿瘤的形成，但肿瘤没有转移能力。这些结果表明，除 RAS 和 MYC 以外，肿瘤转移能力的获得还要其它癌基因的参与。在这个研究的艰难时期，重要的发现是不同的癌基因的合作会表现不同的细胞转化能力。分子生物学的发展使我们能够发现为什么一些特殊的癌基因能够使转化能力大大加强。Land 和他的同事们发现，RAS 的作用依赖于 P21。相反的结果显示，MYC 的扩增会同时产生增值和凋亡的作用。 MYC 和 RAS 合作后，MYC 可以通过多种途径防止 RAS 引起的 G1 期阻止，而 RAS 可以防止 MYC 诱导的凋亡。BCL2 和 MYC 合作会使转化能力更为有效，这是由于 BCL2 可以抑制 MYC 诱导的凋亡，使得 MYC 的增值作用不受到控制。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用。
1983：Cancer epigenetics 肿瘤表遗传学
80 年代早期，肿瘤领域对于癌基因的突变与肿瘤相关感到迷惑。1982 年发现了 Rans 癌基因的突变使得它的生物学功能有了改变，但这存在很大的争议。在这种环境下，表观遗传学的改变在很多领域是被忽略的。80 年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同时可以出现表观遗传学的改变，并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。
表观遗传学是指在细胞信息水平的改变，而不是 DNA 序列的改变，涉及到 DNA 和组蛋白的共价修饰。DNA 甲基化可以调控基因的表达，甲基化水平降低使癌基因激活，诱导癌症的发生。80 年代末期，肿瘤抑制因子有了很好的定义，并且发现了肿瘤抑制因子同样存在着甲基化水平的改变。甲基化水平增高，抑制了肿瘤抑制因子的表达，而引起肿瘤的发生。随后的几年内，用大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子，在肿瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是这种甲基化可以被 DNA 甲基化酶抑制剂而重新去除。有些 DNA 甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。但是，不管怎么样，DNA 甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。
1984: HPV 16 & 18
人类乳头多瘤空泡病毒HPV16和18的DNA在大量的宫颈癌中被鉴定出来，这也意味着这些病毒是和宫颈癌的发生有很密切的关系的。
1985: 乳房保留手术
美国国家癌症研究所NCI所支持的临床试验表明，患有早期乳腺癌的女性，在接受过乳房保留手术和全乳房辐射治疗也能获得与进行了乳房切术手术的患者同样的存活率。
1986: HER2致癌基因的克隆
人类的致癌基因HER2被克隆出来。这个基因的蛋白质产物在20%到25%的乳腺癌患者体内都存在，这与疾病的发生以及预测相关。
1989:Car-T细胞免疫治疗开始尝试
早在1985年，由于认识到放化疗在肿瘤治疗上的局限性，美国NCI就推出了过继性细胞治疗的临床应用，简称ACT。但很快就发现在临床上这种ACT由于回输的免疫细胞缺乏肿瘤抗原特异性，也就是我们通常说的靶向性，因此没有在临床上起到期望的治疗效果。1989年美国科学院院刊(PNAS)上出现了CAR的首次报道，即第一代CAR。当时的思路很简单，就是既然回输的免疫细胞没有靶向性，那么我们就在T细胞表面去表达一个单链抗体基因，这个单链抗体表达后可以特异性识别肿瘤细胞表面的分子。第一代CAR就被很快投入临床试验，但是令人遗憾的是，第一代CAR虽然能够看到一些特异性的细胞毒性，但2006年对其进行临床试验总结的时候却发现疗效差强人意。1998年就出现了第二代CAR，其改进思路就是将T细胞完全活化和生存必须的第二信号分子（一般是选择CD28或者CD137分子）也组装进CAR里面，这样的第二代CAR在随后的临床试验中产生了意想不到的效果，从2010年起基于第二代CAR的临床报道屡次引发震动，特别是对于复发性、难治性的ALL病人，其完全缓解率高达90%以上。随后，为了进一步增强CAR-T细胞在体内的存活，第三代CAR也出现了，就是在第二代CAR的基础上再增加一个第二信号分子，比如将CD28-CD137分子同时组装进CAR里面。如今，第三代CAR已经问世，未来还会有新的CAR，使得免疫细胞治疗成为肿瘤中重要的治疗手段之一
1989：Cell cycle and DNA damage checkpoints 细胞周期和 DNA 损伤检查点
半个世纪前, 流行病学家猜测肿瘤是多个点异常引起的。开始主要集中在癌基因的显性突变，随后的细胞融合和遗传学试验揭示了抑癌基因的隐性突变。Bert Vogelstein 首先提出了结肠癌的癌基因与抑癌基因的多步骤学说，随后发现 p53 和 EB 基因是多步骤中的关键基因。1989 年，David Livingston 和 Ed Harlow 发现了 RB 的磷酸化是决定细胞越过 G1 期的关键步骤。
P53 是基因组稳定的重要的维护者，现在知道，p53 和 DNA 损伤会阻止细胞进行 DNA 复制，从而使细胞阻滞在 G1 期。重要的是当细胞没有 p53 的时候，用射线照射后，细胞被阻滞在 G2 期。一些研究者还证明了运动失调性毛细血管扩张症和 P53 在功能上是连锁的。不久前，还发现了 p53 是一种特异性 DNA 结合蛋白有转录活性。最近的研究已经把 P53 的上游和下游作用因子搞清楚了。90 年代中期，发现凋亡是抑制肿瘤的光健途径，P53 可以诱导凋亡。
P53 是基因组稳定的重要的维护者，现在知道，p53 和 DNA 损伤会阻止细胞进行 DNA 复制，从而使细胞阻滞在 G1 期。重要的是当细胞没有 p53 的时候，用射线照射后，细胞被阻滞在 G2 期。一些研究者还证明了运动失调性毛细血管扩张症和 P53 在功能上是连锁的。不久前，还发现了 p53 是一种特异性 DNA 结合蛋白有转录活性。最近的研究已经把 P53 的上游和下游作用因子搞清楚了。90 年代中期，发现凋亡是抑制肿瘤的光健途径，P53 可以诱导凋亡。
1990： Genetic basis for cancer predisposition 肿瘤易感性的遗传基础
我们清楚的认识到, 肿瘤是一种复杂的具有挑战性的疾病，虽然我们起取得了一些胜利，但要想战胜肿瘤还有很长的路要走。八十年代晚期和九十年代早期发现了大量的肿瘤抑制因子，这些因子在增值、细胞周期调控、细胞死亡中起重要作用。与此同时，研究者还发现了大量的敏感基因和一些分子机制，这些成就使遗传咨询医生应用到实践中指导最后的治疗，并作出有重要意义的决定。肿瘤的遗传基础较为常见，在乳房癌和结肠癌中更为明显。
在 90 年代以前，5-10% 的乳腺癌和结肠癌具有家族聚集性，但还不知道是环境性疾病还是单基因病或多基因病。一个重要的进展是我们在 2 号和 7 号染色体上分别找到了分别与大部分乳腺癌和结肠癌相关的基因。MSH2、MLH1 和非息肉性结肠癌相关，BRCA1 和 BRCA2 与乳房癌相关。有趣的是在这些有遗传基础的肿瘤中，相关基因影响 DNA 修复而不影响细胞生长本身。遗传外显率在不同的家庭有较大的差别，在很多的乳腺癌和结肠癌中并不表现遗传倾向，这就很难根据异常基础来对肿瘤的发生率作出判断。在最近几十年内，关于肿瘤易感基因的检测已经很普及，但根据这些检测结果作出肿瘤的易感性还很难。
1990：Mechanisms of genetic instability in cancer 肿瘤遗传不稳定性的机制
虽然很多肿瘤是由于癌基因和抑癌基因的突变引起的，但细胞保护机制（DNA 修复机制）的缺陷同样可以导致肿瘤的发生。最初这种设想来源于 Theodor Boveri 对实体瘤染色体不平衡的研究。DNA 损伤小到单个碱基的错配，大到不平衡易位，这些水平的遗传不稳定性都可以导致癌基因和染色体畸变，加速肿瘤的发生。
当细胞被紫外线照射后会出现碱基的二聚化，这时就需要核苷切除修复的参与来保证复制的顺利进行。有些人类综合症表现出了紫外线超敏，如皮肤干燥病表现出了明显的肿瘤倾向，已经克隆出了很多与皮肤干燥病相关的基因，这些基因都参与了 DNA 的修复过程。皮肤干燥病主要不是 DNA 水平的损伤，而是 DNA 修复过程的缺陷。非息肉性直肠癌同样也表现出了明显的修复过程的缺陷，细菌错配修复缺陷菌株和非息肉性直肠癌细胞有相似的微卫星重复序列，这一现象使人们定位出了与细菌错配修复基因同源的 MutS、MutH、MutL。接着的几年内，研究人员还克隆出了一些亚类基因。
在人类肿瘤中会伴随着一些大的染色体改变，这一现象的机制是研究的热点。一些研究表明端粒酶的失活和 P53 的失活导致了染色体的不稳定，另一些研究则表明有丝分裂纺锤体检测点异常同样可以引起染色体不稳定。研究表明 DNA 修复缺陷存在很多种形式，并可引起基因不稳定而导致肿瘤的发生。在散发病例的肿瘤患者中，基因不稳定是否会导致肿瘤的发生还存在着较大的争议，但保护基因组的完整性是一种有效的肿瘤抑制机制。
1994-1995: 肿瘤抑制基因BRCA1,BRCA2克隆
携带有BRCA1和BRCA2遗传突变的女性患有乳腺癌和卵巢癌的几率会大很多，而且这两个基因的突变还会导致其他一些癌症发生的几率变大。
1996: 抗癌药物Anastrozole
美国食品药物监督管理局FDA批准了抗癌药物Anastrozole，用来治疗绝经后的女性所患有的晚期乳腺癌。Anastrozole是癌症治疗中应用使用的第一个芳香酶抑制剂，阻断雌激素的产生。
1998: 乳腺癌预防实验
美国国家癌症研究所支持的乳房预防实验结果表明，抗雌激素药物Tamoxifen可以有效减少女性患乳腺癌的的风险。美国食品药物监督管理局FDA批准了这一药物在减少乳腺癌发生方面的应用。
1998: 抗癌药物Trastuzumab
美国食品药物监督管理局FDA批准了Trastuzumab，它是一种单克隆药物，靶向那些过女性乳腺癌中过表达HER2蛋白的HER2阳性转移性癌细胞。这一药物后来被批准作为治疗HER2阳性早期乳腺癌的辅助药物。
1999：Cancer profiling 肿瘤分子表达谱与分子分型
对于不同的肿瘤类型采取不同的治疗方案，会使肿瘤的治疗达到最大的疗效、最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的，但是具有相似的形态学和组织学特征的肿瘤对于治疗会有完全不同的反应。一种好的分类方法是能够预测临床结果和选择最适的治疗方案，芯片技术的出现使这种分类方法成为可能。
1999 年，Todd Gold 和 Donna Slonin 及其同事第一次提出了基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病作为研究对象，基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型，并评价了这种分类方法的有效性。这种分类方法能很好的预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法可以用于区分不明种类的肿瘤。肿瘤基因表达谱还可以预测肿瘤的转移能力、不良预后。将肿瘤谱进一步的细化，肿瘤谱诊断已经用于了临床，但是，这种分类方法在临床的应用价值还不能确定。这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差。因此，这种方法可以将肿瘤分类系统化，并不受我们先前生物知识的影响。
2001: Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗——抗癌药物Imatinib Mesylate(甲磺酸伊马替尼)问世
在最近的几十年内, “癌症之战”已经变成陈腔滥调。但它确实描述了我们在癌症治疗中取得的种种胜利。Tamoxifen 已经证明，肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。
曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体。它可以阻断表皮生长因子受体 2 的作用。Dennis 和他的同事们发现曲妥单抗加常规化疗的效果要明显优于单独使用常规化疗。如果说曲妥单抗证明了分子靶向治疗的 Precision weapons 有效性，那么甲磺酸伊马替尼的出现使我们真正认识到了这种治疗的巨大潜力。甲磺酸伊马替尼阻断了 BCR 和 ABL 的活性位点，使 98％的慢性粒细胞白血病病人血细胞计数恢复正常。George Demetri 和他的同事们应用甲磺酸伊马替尼阻断 C-KIT 基因用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤，同样也取得了成功。然而，分子治疗存在很多抗药性，很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的。针对这些缺点，研究人员已经设计了一些新的药物，有些已经进入了临床。但是，“肿瘤之战”还刚刚开始，要想取得最终胜利还有很长的路要走，分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点。
2003: 前列腺癌预防实验PCPT
这项由美国国家癌症研究所支持的实验表明抗癌药物finasteride，减少了体内雄性荷尔蒙的分泌并以此降低了男性患前列腺癌的风险。
2006: 抗癌药物Tamoxifen and Raloxifene (STAR)
美国国家癌症研究所的研究表明患有乳腺癌风险的已经绝经的妇女可以通过使用抗雌激素药物Raloxifene来降低乳腺癌发生的概率。而且Raloxifene的副作用要小于Tamosifen。
2006: HPV癌症疫苗Gardasil
2003: 前列腺癌预防实验PCPT
这项由美国国家癌症研究所支持的实验表明抗癌药物finasteride，减少了体内雄性荷尔蒙的分泌并以此降低了男性患前列腺癌的风险。
2006: 抗癌药物Tamoxifen and Raloxifene (STAR)
美国国家癌症研究所的研究表明患有乳腺癌风险的已经绝经的妇女可以通过使用抗雌激素药物Raloxifene来降低乳腺癌发生的概率。而且Raloxifene的副作用要小于Tamosifen。
2006: HPV癌症疫苗Gardasil
1911 年的一份报告将病毒与禽类肉瘤相连后，使得研究加速几十年，证实了癌症发生的病毒理论，逐渐建立了癌症和几种病毒之间的强烈关联，包括乙肝病毒、丙肝病毒和人类乳头状瘤病毒。经过不断努力，乙肝病毒疫苗 1981 年获批上市。2006 年 FDA 同意 2 种人乳头状瘤病毒 16 和 18 疫苗上市，这两种病毒与 70% 的宫颈癌有关。
美国食品药物监督管理局批准了人类乳突淋瘤病毒HPV的疫苗Gardasil，它可以预防两种导致大约70%的宫颈癌的HPV病毒的感染。2009年的时候，第二种针对于HPV的疫苗Cervarix也被批准上市。
生产有效的治疗疫苗非常困难。Sipuleucel-T 是一种治疗疫苗，主要用于一些男性转移性前列腺癌，2010 年获批上市。目前正在研究的治疗疫苗至少针对 10 种癌症类型（新HPV疫苗能预防80%宫颈癌）。
2010: 肺癌筛查试验NLST这项由美国国家癌症研究所支持的实验表明，用低剂量的螺旋CT照射可以减少一大批老烟枪中肺癌导致的死亡率。
2011: 抗癌药物Ipilimumab
美国食品药物监督管理局批准了这种抗癌药物的使用，它是一个单克隆抗体，可以用来治疗无法手术处理或者扩散性的黑素缕。药物可以刺激免疫系统，去除一个平时控制免疫反应强度的"闸"。
2012: PLCO癌症筛查试验
这项由美国国家癌症研究所支持的实验证实了使用灵活的乙状结肠镜检查可以有效降低55岁以上人群中的结肠癌的发生率和死亡率。在PLCO中被筛查的个体的结肠癌发生率降低了21%，死亡率降低了26%（NEJM：软式乙状结肠镜检查减少结直肠癌发病和死亡（PLCO研究） ）。
2013：基因编辑技术在真核细胞中应用出现，可能会改变肿瘤的治疗
早在1987年，日本人在大肠杆菌中发现有串联间隔重复序列。但一直不清楚功能。后来的研究发现，这种重复序列广泛存在于细菌和古细菌中。2002年才正式命名为CRISPR(Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats).2012年突破终于来了，Jennifer A. Doudna和Emmanuelle Charpentier的这篇Science发现了一个比较简单的CRISPR（TypeII）系统的机理。2013年研究人员第一次展示成簇的规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeat,CRISPR)基因编辑技术在真核细胞基因编辑方面的巨大潜力之后,近几年在生物研究的各领域产生了革命性影响。在肿瘤研究方面,从基础研究到临床研究,再到转化医学的应用,CRISPR基因编辑技术均显示出强大的生命（CRISPR/CAS9基因编辑技术 定向改造基因成为现实）
2014: 分析癌细胞中的DNA
研究人员分析了人类三十多种癌症的DNA和其他分子特征，发现肠道肿瘤其实是四种不同的疾病，这四种分别具有不同的癌症特征。这项发现可能会改写癌症的分类系统：分类命名的时候不仅仅考虑肿瘤组织起始部位，还有分子水平上的异常特征（Gastroenterology：结直肠癌的分子分型可预测患者生存期 ）。
2014: 治疗癌症的新药Pembrolizumab
美国食品药物监督管理局FDA批准了治疗晚期黑素瘤的药物pembrolizumab，这种单克隆抗体可以阻断免疫细胞上PD1蛋白的活性。这样的话就增强了针对于癌症的免疫活性（NEJM：晚期黑色素瘤治疗效果，Pembrolizumab V.S Ipilimumab）。
2015：第一个溶瘤病毒药物T-VEC上市
10月27日，美国食品药品监督局（FDA）发文称，已经批准安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法（oncolytic virus therapy）用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic（talimogene laherparepvec；T-VEC），是经过基因改造的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1）。据了解，这是FDA首次对溶瘤病毒疗法敞开大门（FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法）。
2015：进化压力导致癌症异质性
2015年7月21日发表在Proceedings of National Academy of Sciences上的研究颠覆了累积突变导致肿瘤的观点，支持细胞数量受进化压力影响的观点。该文章阐述了健康的组织生态系统促使健康细胞战胜癌变细胞，当组织生态系统发生变化如老化、吸烟或者受其他压力影响时，癌变细胞可迅速适应变化后的环境，并在自然选择中一代又一代传承。这种肿瘤形成的新思路对癌症治疗和药物设计有深远的影响。同时，还有很多研究也侧面支持这一观点，包括微环境支持肿瘤发生的学说等。并提出DeGregori模型。科罗拉多大学癌症中心James DeGregori博士说，“我们过去一直致力于研靶向癌症细胞突变体的药物研究。但如果人体生态系统不仅可引发致癌突变，还允许癌症细胞生长时，也许我们应该先考虑选择健康的生活方式促进健康细胞的生长，从而抑制癌症细胞的生长。”DeGregori博士和CU癌症中心的同事Andrii Rozhok博士提出除了突变激活，癌症可能需要与年龄等相关的组织变化来获取更有利的生存条件，从而在与健康细胞的竞争中获胜。（PNAS：癌症发生新学说——癌症是进化产物，而非突变）
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#里程碑#
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又长又好!
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写得好
214
一条漫长的路
163
千里之行
163
好，真是收益匪浅
161
好、很好、非常好！
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好多的知识点呀！以后做幻灯片时，有知识点有资源了，非常感谢
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希普克轮特？我只能表示‘呵呵’了，编辑先生！有意思吗？Hippocrates：希波克拉底！公认的、约定俗成的，好不好！
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