JCO：肿瘤部位或决定结肠癌DNA错配修复功能缺陷的预后影响

研究背景：

1.本研究针对接受FOLFOX ±西妥昔单抗方案的术后III期结肠癌患者，考察了DNA错配修复功能缺陷与预后间的联系。

2.研究表明，MMR的预后影响取决于肿瘤部位，临近肿瘤dMMR结局较好，而远端或N2肿瘤结局较差。

3.BRAF或KRAS突变为不良结局的独立相关因素。

目前对于接受氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂(FOLFOX)辅助化疗方案治疗的结肠癌患者，DNA错配修复功能缺陷(dMMR)与预后间的联系尚不明了。对此美国梅奥诊所的Frank A. Sinicrope博士等人进行了一项临床试验，试验中经手术切除的III期结肠癌患者接受了随机分配，分别接受FOLFOX ±西妥昔单抗方案(美国中北部癌症治疗组N0147试验)治疗，研究人员对患者错配修复(MMR)蛋白表达情况、BRAFV600E (第15外显子)及KRAS(第12及13密码子)突变情况进行了分析。通过Cox模型，确定生物标记物与无病生存期(DFS)间的关系。该研究还使用了一个验证队列(癌症与白血病B组88903试验)。【原文下载】

研究人员在2,580份肿瘤中，检测到314份(12%)肿瘤存在dMMR，其中分别有49.3%及10.6%存在BRAFV600E或KRAS突变。尽管从整体而言，MMR状态并非预后预测因素，但研究同时发现，MMR与原发肿瘤部位及淋巴结分期(N1 v N2)间存在显著的相互作用。对突变情况及协变量校正后，研究人员观察发现，与准确进行MMR邻近肿瘤相对的dMMR可获得良好DFS结局，但远端肿瘤的dMMR与良好的DFS结局无关。N2肿瘤患者不能通过dMMR取得生存获益。BRAFV600E突变或KRAS突变均为较差DFS的独立相关因素。根据肿瘤部位相互作用观察到的MMR得到了III期结肠癌患者独立队列的验证。

该研究最后认为，MMR的预后影响取决于肿瘤部位，该相互作用得到了独立队列的验证。对于存在dMMR的癌症类型，临近肿瘤dMMR结局较好，而远端或N2肿瘤结局较差。BRAF或KRAS突变为不良结局的独立相关因素。

研究背景：

结直肠癌(CRC)为世界第三大常见癌症，是造成癌症患者死亡的首要致死病因。大多数新确诊患者病情为局部发病，这些患者可能通过手术联合化疗手段治愈。然而，根据肿瘤生物学差异，患者的临床结局存在不同。CRC可划分为微卫星不稳定性(MSI)CRC及微卫星稳定但存在染色体不稳定表现的CRC。MSI是DNA错配修复缺陷(dMMR)的结果，可造成微卫星部位错误累积，造成较高的突变率。多数MSI/dMMR CRC属于散发型，与CpG岛甲基化表型(CIMP)有关，且BRAFV600E突变频率较高。BRAF原癌基因可编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是Ras/Raf/MAPK信号通路的下游调节元件。对于转移性CRC进行的抗表皮生长因子受体抗体治疗，BRAFV600E或KRAS突变可作为未取得缓解的预测因素，尽管目前只有KRAS得到了验证。业已证明，在转移性CRC中，BRAFV600E突变与不良临床结局有关。

存在MSI/dMMR的CRC临床病理特征独特，邻近结肠部位也有此种倾向。多数研究证明，MSI/dMMR与CRC患者的较好预后有关。但此类研究的一个重大局限是，患者未接受现行常规的氟尿嘧啶(FU)、亚叶酸钙及奥沙利铂(FOLFOX)辅助化疗方案治疗。该问题的复杂性在于，MSI/dMMR与体外和体内的FU抗性有关，而奥沙利铂的体外化疗敏感性则似乎与错配修复(MMR)系统无关。

在一项前瞻性临床III期研究(美国中北部癌症治疗组N0147试验)中，III期结肠癌患者接受了FOLFOX单独方案或FOLFOX联合西妥昔单抗辅助化疗方案治疗，本研究对MMR状态与该试验患者无病生存期(DFS)间的关系进行了确定。在该项试验中，FOLFOX联合西妥昔单抗并不能改善患者总体或野生型KRAS肿瘤患者的DFS结局。本研究经过对BRAFV600E或KRAS基因突变状态校正后，考察了MMR对DFS的预后影响。鉴于dMMR肿瘤主要位于结肠邻近部位，期转移倾向较低，本研究还对MMR的预后影响按肿瘤部位及淋巴结分期(N1 v N2)情况进行了考察。本研究利用另一项临床III期辅助研究中的III期结肠癌患者作为独立队列进行了验证。

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Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, Thibodeau SN, Warren RS, Bertagnolli MM, Nelson GD, Goldberg RM, Sargent DJ, Alberts SR.Prognostic Impact of Deficient DNA Mismatch Repair in Patients With Stage III Colon Cancer From a Randomized Trial of FOLFOX-Based Adjuvant Chemotherapy.J Clin Oncol. 2013 Sep 9.