Front Med (Lausanne): 在肺动脉高压中，瘦素和心脏瘦素受体在右心室可能具有不利作用：二甲双胍的效应是与BMPR2基因突变相关的。

研究背景：

肺动脉高压是一种致命的心肺疾病。脂肪组织释放的一种神经内分泌激素——瘦素，与心血管疾病（包括PAH）存在复杂的关系。瘦素被认为是代谢综合征和心血管疾病之间的重要因素。鉴于已经发表的代谢综合症与PAH中RV功能障碍之间的关联，我们试图确定瘦素与RV功能障碍之间的关联。我们的假设是，在PAH-RV中，瘦素通过瘦素受体影响代谢变化，而这可以通过二甲双胍进行调节。

研究方法：

我们在一项关于PAH中二甲双胍的已发表试验中，测量了PAH患者和健康对照者的血浆瘦素水平。通过免疫组织化学和细胞分离研究，检测了来自PAH患者、健康对照者、PH动物模型（RV功能障碍前后经二甲双胍治疗）、以及携带两种不同BMPR2突变的培养心肌细胞中的瘦素受体定位。在培养心肌细胞中进行了功能研究，以检查瘦素和二甲双胍在脂肪驱动的线粒体呼吸中的作用。

研究结果：

在人类研究中，我们发现PAH患者的血浆瘦素水平较高，并与较高的BMI适度相关，但在健康对照组中并非如此。二甲双胍治疗可以降低循环瘦素水平，这些发现在RV功能障碍的动物模型中得到了确认。PAH-RV心肌细胞中瘦素受体的表达增加。在RV功能障碍的动物模型和携带BMPR2突变的培养心肌细胞中，我们发现瘦素受体的表达和膜定位增加。在携带BMPR2突变的培养心肌细胞中，瘦素可能适度影响棕榈酸酯的摄取，可能通过CD36，以一种特定于突变的方式。

此外，在培养心肌细胞中，Seahorse XFe96细胞外通量分析仪和基因表达数据表明，瘦素可能不会直接影响BMPR2突变心肌细胞的脂质驱动线粒体呼吸。然而，二甲双胍单独或与瘦素一同补充，可以改善BMPR2突变心肌细胞的脂质驱动线粒体呼吸。二甲双胍对心肌细胞中脂质驱动的线粒体呼吸的影响是BMPR2突变特异的。

研究结论：

在PAH中，增加的循环瘦素可以通过瘦素受体影响RV心肌细胞中的代谢信号传导，尤其是在特定突变情况下，可能会改变与二甲双胍结合的脂质依赖的RV代谢，这需要进一步的研究。

参考文献：

Talati M, Brittain E, Agrawal V, Fortune N, Simon K, Shay S, Zeng X, Freeman ML, West J, Hemnes A. A potential adverse role for leptin and cardiac leptin receptor in the right ventricle in pulmonary arterial hypertension: effect of metformin is BMPR2 mutation-specific. Front Med (Lausanne). 2023 Oct 5;10:1276422. doi: 10.3389/fmed.2023.1276422. PMID: 37869164; PMCID: PMC10586504.