ESMO Open:NSCLC免疫治疗：新治疗、新次序
2017-08-07 佚名 肿瘤资讯
免疫检点抑制剂已经或正在改变晚期NSCLC治疗模式。2017年7月29日发表在BMJ子刊ESMO Open文章盘点了checkpoint抑制剂在NSCLC关键研究数据，分析如何根据PD-L1表达选择免疫治疗的药物。
免疫检点抑制剂已经或正在改变晚期NSCLC治疗模式。2017年7月29日发表在BMJ子刊ESMO Open文章盘点了checkpoint抑制剂在NSCLC关键研究数据，分析如何根据PD-L1表达选择免疫治疗的药物。
晚期NSCLC预后差，保守治疗中位OS4~5个月，1年生存率10%。治疗虽在进步，但驱动基因阴性晚期NSCLC，化疗中位PFS 6个月左右，中位OS不超过15个月。EGFR或ALK驱动阳性者，TKIs有效率超过50%，PFS接近化疗2倍。一线含铂化疗或靶向治疗进展后，二线培美曲塞、多西他赛或厄洛替尼PFS2~3个月，中位OS约8个月。
细胞癌变伴随突变基因的积累，肿瘤细胞获得永生和不限制的增值。肿瘤不同突变负荷不同，高突变负荷导致高免疫原性。与黑色瘤类似，肺鳞癌和非鳞NSCLC肿瘤突变负荷非常高，使NSCLC成为免疫治疗首批研究的肿瘤。
免疫系统可识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤会出现免疫逃避。免疫递呈细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞之间相互作用机制复杂，目前最重要的是淋巴细胞膜受体PD-1及其配体PD-L1或PD-L2，PD-1与PD-L1/2结合抑制淋巴细胞并促进凋亡。免疫检查点抑制剂激活淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，且较化疗耐受性更高。
二线治疗：Ⅰ/Ⅱ期数据
PD-1抑制剂纳武单抗，第一个批准二线治疗NSCLC的免疫检查点抑制剂。Ⅰb期Checkmat003纳入既往多线治疗129例NSCLC，1、3 或10mg/kg纳武单抗每2周一次，不区分组织学类型，中位OS9.9个月，1年生存率42%，ORR17%。耐受性好，3~4级毒性发生率14%。该试验点燃肺癌免疫治疗研究的热情。
Ⅱ期Checkmat063纳入经治肺鳞癌117例，3mg/kg纳武单抗。1年生存率40.8%，中位OS8.2个月，ORR14.5%。3~4毒性发生率17%。PD-L1表达超过5%患者有更高ORR（24%对比14%）。
PD-1抑制剂派姆单抗。大型Ⅰb期Keynote001纳入晚期NSCLC495例（80%既往接受治疗），2或10mg/kg每3周一次或10mg/kg每2周一次派姆单抗。中位OS12个月（初治组16.2个月，经治组9.3个月），ORR19.4%。ORR与PD-L1表达显著相关（PD-L1＜1%为8.1%，PD-L1表达1%~24%为12.9%，PD-L1表达25%~49%为19.4%，PD-L1表达50%~74%为45.4%，PD-L1表达≥75%为75%）。PD-L1表达与生存期延长相关，PD-L1＜1%中位OS9个月，PD-L11%~49%和≥50%中位OS未达到。
PD-L1抑制剂Atezolizumab（Atezo）。剂量爬坡Ⅰa期试验纳入88例（11%为初治），ORR23%，中位OS16个月。肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞PD-L1表达≥50%ORR明显增加（48%对比16%），OS更长（18个月对比16个月）。Atezo耐受性较好，3~4级毒性发生率11%。
PD-L1抑制剂Avelumab。大样本Ⅰb期试验纳入经治患者184例，10mg/kg 的Avelumab 每2周一次。ORR13.6%，mOS8.4，1年生存率37%。PD-L1表达≥1%定义为阳性。PD-L1阳性ORR提高（15.6%对比10%），OS延长（8.9个月对比4.6个月）。3~4级毒性发生率12.5%。
PD-L1抑制剂Durvalumab。剂量爬坡研究中纳入228例（12%为初治）。ORR16%（经治组15%）。PD-L1阴性mOS8.9个月，PD-L1表达阳性mOS未达到。ORR与PD-LI表达相关（阳性和阴性ORR 27%对比5%）。3~4级毒性发生率8%。
二线治疗:随机对照研究
CheckMate017纳武单抗对比多西他赛二线治疗肺鳞癌。纳入272例，纳武单抗组ORR明显提高（20%对比9%，P=0.008），PFS（3.5个月对比2.8个月，HR0.62，p<0.001），OS（9.2个月对比6个月，HR0.59，p<0.001）。纳武单抗耐受性高于多西他赛，因毒性治疗中断发生率纳武单抗组更低（3%对比10%），多西组骨髓毒性达30%，纳武单抗组仅为1~2%。治疗相关死亡多西组3例而纳武单抗组0例。
CheckMate057纳武单抗对比多西他赛二线治疗非鳞NSCLC。纳入582例，纳武单抗组明显提高有效率（19%对比12%，P=0.02），且耐受好治疗中断发生率低（5%对比15%），但PFS无获益，部分原因为假性进展。中位OS（12.2个月对比9.4个月，HR0.72，p<0.001）。
回顾性分析两项研究PD-L1表达可作为预测因素，阳性者ORR和OS更好，但肺鳞中，PD-L1表达与临床ORR、PFS和OS获益无关。
IIb/III期KeyNote010派姆单抗对比多西他赛二线治疗PD-L1表达≥1%晚期NSCLC。纳入1034例，1:1:1随机分入派姆单抗2mg/Kg剂量组、10mg/Kg剂量组和多西组。派姆单抗显著提高mOS（2mg/Kg组对比多西组10.4个月对比8个月，HR0.71; 10mg/Kg组对比多西组12.7个月对比8个月，HR0.61）。ORR提高（派姆单抗组和多西组18%对比9%）。PD-L1表达≥50%派姆单抗获益更显著（HR0.50）。派姆单抗2mg/Kg、10mg/Kg和多西组严重毒性发生率13%、16%和35%。
Ⅱ期POPLAR试验Atezo对比多西他赛二线治疗NSCLC。纳入287例，Atezo显著提高OS（12.6个月对比9.7个月），但2组ORR类似均为15%。OAK研究Atezo二线治疗NSCLC，未区分组织学类型和PD-L1表达，但根据PD-L1表达分层。前期分析850例，Atezo显著提高OS（13.8个月对比9.6个月，HR0.73），ORR未提高（14%对比13%）。分层分析，PD-L1表达≥50%或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1≥10%，降低死亡风险下降59%，中位OS20.5个月对比8.9个月（HR0.41）。但在PD-L1阴性中，Atezo组生存显著获益（12.6个月对比8.9个月，HR0.75）。
PD-1抑制剂增强各器官、系统淋巴细胞功能，而PD-L1抑制剂仅刺激肿瘤微环境中淋巴细胞，尽管理论上PD-L1抑制剂毒性应该低一些，但Atezo毒性谱与既往报道PD-1抑制剂类似。另外，PD-L1抑制剂第一次在PD-L1表达阴性患者中表现出生存获益，可能与测方法有关。Atezo试验中使用SP142单抗较其他抗体敏感性低。所有随机研究在鳞癌和非鳞癌中均看到OS显著获益。
一线治疗
目前一线Ⅲ期随机研究均纳入PD-L1阳性患者。CheckMate026和KeyNote024研究主要区别是PD-L1阳性阈值不同，但均排除EGFR或ALK阳性。
CheckMate026纳武单抗对比含铂化疗一线治疗。纳入541例，纳入患者PD-L1≥1%。首要研究终点PD-L1≥5%的PFS。纳武单抗组PFS较化疗缩短（4.2个月对比5.9个月，HR1.15），PD-L1≥5%纳武单抗和化疗组中位OS14.4个月和13.2个月（HR1.02），ORR 26.1%对比33.5%。即使在PD-L1≥50%亚组纳武单抗较化疗PFS和OS也无明显延长。
KeyNote024试验结果相反，PD-L1≥50%派姆单抗较化疗显著改善临床结局。PD-L1≥50%发生率30.2%。纳入305例，派姆单抗显著延长PFS（10.3个月对比6个月，HR0.50），ORR45%对比28%。该结果改变临床实践，下图为免疫治疗出现后晚期NSCLC治疗策略。
一线免疫治疗发展方向
一线免疫治疗发展方向有两个，免疫检查点抑制剂联合化疗，或者免疫药物间的联合。PD-L1低表达NSCLC，免疫治疗联合化疗的研究正在进行。Ⅱ期研究纳入患者123例，随机接受培美曲塞/卡铂联合或不联合派姆单抗。两组化疗4周期后培美曲塞维持治疗，派姆单抗持续治疗24个月。首要终点ORR。较单纯化疗，派姆单抗联合化疗将ORR从29%提高至55%，疾病进展风险下降47%（13个月对比8.9个月，P=0.01）。PD-L1＜1%亚组，联合派姆单抗ORR从13%提高至57%。最常见毒性联合组较化疗组：乏力（64%对比40%），恶心（58%对比44%），贫血（32%对比53%），恶心（25%对比18%），腹泻（20%对比10%），治疗中断发生率10%对比13%。化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂Ⅲ期研究正进行，FDA已批准联合治疗模式，但还未被Ⅲ期研究确认。
大样本Ⅰ期研究评价一线治疗纳武单抗联合伊匹木单抗，纳入77例，ORR43%，纳武单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg每12周一次组PFS8.1个月，纳武单抗3mg/kg+ 伊匹木单抗1mg/kg每6周一次组PFS3.9个月。82%出现治疗毒性，3级以上毒性超过三分之一。CTLA-4联合PD-1或PD-L1抑制剂方式进入临床收受限，治疗成本高，联合治疗必须超过标准治疗，且毒性较大。
PD-L1价值
理论上PD-L1表达是免疫检查点抑制剂的预测因素。Meta分析PD-L1阳性ORR增加2~3倍且OS延长。一线单药免疫治疗要求PD-L1表达≥50%且EGFR 、ALK阴性。二线治疗除派姆单抗外（PD-L1≥1%），其他药物对PD-L1表达无要求，但因治疗成本较高，选择PD-L1阳性患者可改善成本-效益比。PD-L1阴性约10%患者从纳武单抗治疗中获益，中位OS与化疗类似。
总结
免疫治疗改变NSCLC的治疗，已成为二线治疗和部分患者一线治疗的选择，未来方向是超越化疗，扩大获益人群。
原始出处：
Pedro Nazareth Aguiar, Ramon Andrade De Mello, Carmelia Maria Noia Barreto, et al.Immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: emerging sequencing for new treatment targets.ESMO Open. DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000200 Published 29 July 2017
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