Nature：令人惊讶的发现：一种在癌症开始前就阻止癌症发生的细胞过程

索克生物研究所的研究表明，被认为是促进癌症的生长的细胞循环过程，实际上可以阻止肿瘤的发生。

从左至右：Adriana Correia、Joe Nassour、Jan Karlseder、Robert Radford、Reuben Shaw和Javier Miralles Fusté

正如鞋带的塑料尖端，防止我们系鞋带时磨损鞋带一样，端粒的分子尖端保护染色体末端，当细胞不断分裂和复制DNA时，防止它们融合。失去塑料头可能会导致凌乱，端粒的丢失可能会导致癌症。

索克生物研究所研究端粒与癌症关系的科学家们做出了一个惊人的发现：一种称为自噬的细胞循环过程（通常被认为是一种生存机制）实际上促进了细胞的死亡，从而阻止了癌症的发生。

该研究工作发表在Nature杂志上，揭示了自噬是一种全新的肿瘤抑制途径，并提示通过阻断自噬进程来抑制肿瘤的治疗可能会在很早的时候就无意中促进肿瘤的发展。

“这些结果完全出乎意料，”该文章的通讯作者，索尔克生物研究所分子与细胞生物学实验室的Jan Karlseder教授说。“有许多检查点可以防止细胞分裂失控并癌变，但我们没想到自噬也是其中之一。”

每当细胞分裂和生长进行DNA复制时，其端粒就会变短一点。一旦端粒变得如此短以至于不能再有效地保护染色体，细胞就会收到一个永久停止分裂的信号。但偶尔，由于致癌病毒或其他因素，细胞无法得到信息而继续分裂。由于端粒很短或缺失，细胞进入了一种称为危机的状态，在这种状态下，未受保护的染色体会融合并变得功能紊乱，这些正是一些癌症的特征。

Karlseder的研究小组希望更好地理解这一危机，不仅是因为该危机往往导致广泛的细胞死亡，从而阻止癌前细胞继续发展为全面的癌症，而且因为这一有益的细胞死亡的机制还不太清楚。

“许多研究人员认为，细胞在危机中死亡是通过细胞凋亡发生的，细胞自噬是两种程序性细胞死亡中的一个，”该文章的第一作者，Karlseder实验室的博士后Joe Nassour说。“但是没有人做实验来确定这是否真的是事实。”

为了研究危机和随之而来的细胞死亡，Karlseder 和Nassour使用健康的人类细胞进行了一系列实验，在这些实验中，他们比较了正常生长的细胞和被迫陷入危机的细胞。通过使各种限制生长的基因（也被称为肿瘤抑制基因）失去功能，他们的研究小组使细胞能够随意复制，他们的端粒在这个过程中变得越来越短。

为了了解哪种类型的细胞死亡是导致危机主要死亡的原因，他们检查了细胞凋亡和自噬的形态学和生化标志物。虽然这两种机制都导致正常生长的细胞中有少量细胞死亡，但自噬是危机中细胞死亡的主要机制，在危机中有更多细胞死亡。

左图：自噬作用下细胞的23对染色体看起来正常健康，没有结构或数字畸变(每种颜色代表一对独特的染色体对)。右图：自噬不能绕过危机发挥作用，结构和数量畸变，染色体之间的片段增加、删除和/或交换——这都是癌症的标志。

研究人员随后研究了当他们阻止危机细胞中的自噬时发生了什么。结果是惊人的：没有细胞死亡，没有了自噬阻止他们，细胞不断的增殖。此外，当研究小组观察这些细胞的染色体时，它们被融合并被破坏，这表明在癌细胞中发现的严重DNA损伤正在发生，并且揭示了自噬是一种重要的早期癌症抑制机制。

最后，研究小组测试了，在正常细胞中进行诱导特定种类的DNA损伤，包括染色体末端（通过端粒丢失）或者中间区域的损伤，正常细胞会发生什么。端粒丢失的细胞激活自噬，而其它染色体区域DNA损伤的细胞激活凋亡。这表明，细胞凋亡并不是唯一破坏细胞的机制，这些细胞可能由于DNA的损伤是癌前期细胞，该结果也表明端粒和自噬有直接的相互作用。

这项研究表明，自噬并非是一种促进癌细胞脱离控制生长的机制（通过吞噬其他细胞来回收原材料），而是一种防止癌细胞生长的保护措施。如果没有自噬，那些失去其他安全措施的细胞，如肿瘤抑制基因，就会进入一种不受控制的生长、猖獗的DNA损伤的危机状态从而导致癌症。（该文章的共同作者，索尔克生物研究所的Reuben Shaw教授在2015年的研究中发现，一旦癌症发生了，阻断自噬可能仍然是“饥饿”肿瘤的有效策略。）

“这项工作令人兴奋，因为它代表了许多全新的发现。我们不知道细胞在危机中生存是可能的；我们不知道自噬与危机中的细胞死亡有关；我们当然不知道自噬如何阻止遗传损伤的累积。这开辟了一个我们渴望从事的全新的研究领域。”

接下来，研究人员计划更密切地研究细胞死亡途径中的差异，即染色体末端（端粒）的损伤导致自噬，而染色体其他部分的损伤导致细胞凋亡。

原始出处：Nassour J, Radford R, Correia A, et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature. 2019 Jan 23.