玻尿酸溶解酶后综合征来了！全面认识The Posthyaluronidase Syndrome

Hey guys，透明质酸（HA）真皮填充剂在眼周美容医学中广泛使用，用于治疗泪沟畸形、遮盖下眼睑脂肪脱垂、增加脸颊容量、增加太阳穴和眉弓的容量。填充剂是经修饰的天然透明质酸聚合物，由葡萄糖醛酸β键连接的重复二糖单位组成。不同填充剂制剂的物理化学结构决定了粘合性、弹性、提升能力和耐久性等特性。

随着软组织增强术越来越受欢迎，并发症的发生率也在上升。肿胀、结块、丁达尔效应、迁移以及更罕见的感染可能发生在任何注射过填充剂的位置上，但在眼周区域更为明显，由于面部骨骼上的组织较薄，这一区域更加明显。最严重的并发症是视力下降，文献中报道了100多例。当发现填充剂相关并发症时，可以使用透明质酸酶进行治疗以溶解填充剂。透明质酸酶治疗的另一个重要适应症是在眼睑整形术前溶解填充剂，因为填充剂诱导的软组织调节可能会混淆手术计划。

目前还没有透明质酸酶的浓度和剂量的标准化方案。如果已知填充剂的性质（即抗降解性）随着聚合物长度和交联的改变而改变，则可以调整剂量。人们也越来越担心透明质酸酶治疗后可能产生的不良反应，据报道，这些不良反应包括眼周空洞、皮肤褶皱恶化和皮肤质量的不良变化。

在这项研究中，作者调查了玻尿酸溶解酶后综合征的发生率和相关性。作者介绍了迄今为止文献中最大的一系列透明质酸酶治疗的人口统计学、适应症和结果。描述了患者特征、填充剂特性和填充剂溶解后结果之间的关系，以确定负面结果的独立预测因素。此外，作者描述了不同总剂量和浓度的透明质酸酶的结果，以提出一系列有效和安全的剂量。

方法

本研究获得了Moorfields眼科医院NHS信托基金会的内部批准（研究编号：917），并根据赫尔辛基宣言进行。不需要正式的伦理批准，因为这是一项回顾性图表审查研究。回顾性回顾了2016年1月至2020年7月期间由一名外科医生接受透明质酸酶治疗的连续患者的医疗记录。首次注射透明质酸酶后至少随访1周的患者也包括在内。排除标准包括缺失的人口统计学数据、治疗指征和透明质酸酶给药。记录每位患者的年龄、性别、偏侧性、容量、位置、治疗日期、溶解填充剂的适应症、使用的透明质酸酶的浓度和容量以及最后一次临床随访的日期。在首次注射透明质酸酶后对患者进行调查以确定结果，并拍摄治疗后的照片。患者同意将照片纳入本出版物。

透明质酸酶注射方案

为每位患者拍摄了关于既往注射药物的详细病史，并拍摄了预处理照片。首先检查感兴趣的区域，然后触诊。在需要时，对一些患者进行超声成像或磁共振成像（MRI）成像，以帮助描绘填充剂沉积物。

与患者讨论了要使用的透明质酸酶的浓度和剂量。患者同意透明质酸酶的潜在负面影响。与透明质酸酶的剂量或浓度有关的因素包括溶解的适应症（完全去除填充剂与处理小的问题区域）、原位填充剂的容量和使用的填充剂的品牌。

用氯己定清洁皮肤，并使其风干。用0.9%氯化钠稀释一个1500单位的玻璃醛酶小瓶以达到适当的浓度。通常，一个1500单位的小瓶会用10 mL生理盐水，使浓度达到150 U/mL，然后将1-3 mL药液注射到每个眼下区域以溶解泪沟处的填充剂，这取决于填充剂的存在程度。使用钝针注射法在填充剂沉积物的预期边界内注射透明质酸酶。然后按摩该处理区域以促进透明质酸酶的分散和填充剂产品的分解。

效果评估

患者的治疗结果分为三组：满意的治疗结果、治疗不足的治疗结果或玻尿酸溶解酶注射后综合征。这是基于患者的感知，与眼整形外科医生顾问的评估以及治疗前后的照片相关。

令人满意的结果

第一次注射透明质酸酶后，没有残留填充剂的证据，也没有不良反应。

治疗不足

在第一次透明质酸酶治疗后，患者需要额外单位的透明质酸酶来进一步溶解主要填充剂。

透明质酸酶后综合征

这些患者报告了透明质酸酶治疗后对外观的负面影响。这种现象被称为“玻尿酸溶解酶注射后综合征”，其定义为以下任何面部变化：面部组织空洞、皮肤弹性丧失或皮肤变色，因此外观的恶化被认为比预处理后的外观更糟。这是根据预处理照片证实的患者报告来定义的，这些照片可以客观地与症状相关。

数据分析

两个分类变量之间的相关性用卡方检验。首先使用Kruskal-Wallis检验检验具有两个以上类别的分类变量与连续变量之间的关联，如果各组之间存在显著差异，则使用Benjamini Hochberg程序进行成对Wilcoxon秩和检验，并进行多重检验校正，以识别有差异的组。使用Wilcoxon秩和（Mann-Whitney）检验检验二元变量和连续变量之间的相关性。用Kendall和Spearman秩相关系数评估两个连续变量之间的相关性。使用SPSS第22版（IBM Corp，Armonk，NY）进行统计分析，显著性水平为5%。

结果

人口统计学特征

在研究期间，94人的163次眶周应用注射了透明质酸酶以溶解填充剂。6例病例被排除在外，原因是缺乏记录的随访人口统计细节和透明质酸酶的剂量记录。本研究共包括90名患者的157例眶周应用。

表1

患者的平均年龄为46岁（中位数为45岁；范围为22-79岁），81名患者（90%）为女性（表1）。患者来自外部转诊来源，通常无法获得有关填充剂剂量、品牌和填充剂注射次数的全部细节。从45%的患者的记录中确定了待溶解的预先存在的填充剂的容量，平均每个眶周和颊部区域内2.1 mL（中位数1.5；范围0.2-10），其余55%的容量未知。原位填充剂的平均持续时间为30个月（中位数为12；范围为0-156）。大多数患者接受Juvederm（Allergan，Irvine，California；36%），其次是Teosyal PureSense Redensity 2（Teoxane SA，瑞士；17%）和Restylane（Galderma Laboratories，L.P.，Fort Worth，Texas；13%）家族的填充剂。这些患者中的大多数人不确定制造商名称之外的特定类型的填充剂。其余患者（35%）没有关于填充剂类型的任何进一步细节，但本研究仅包括HA填充剂。

泪沟是该系列中先前填充剂处理最常见的位置（86%）；62%仅流到泪沟，24%流到泪沟和脸颊。其余14%的患者将填充剂注射到脸颊、眉毛或其他眶周区域（太阳穴和上睑沟）。这反映了研究者的实践性质，专注于三级美学眼整形术。

溶解填充剂的主要适应症是52%的肿胀、20%的结块、6%的花彩或中面部水肿、4%的丁达尔效应和1%的感染或迁移（图1）。据估计，17%的病例在术前阶段使用透明质酸酶为眼睑整形术做准备。

图1：溶解填充剂的指示。A、 泪沟区域肿胀。B、 具有丁达尔效应的膨胀。

在用透明质酸酶治疗的157个眼眶中，59%被归类为满意的结果，24%被归类为治疗不足，包括残留的肿块或肿胀，18%被归类为玻尿酸溶解酶注射后综合征（图2）。

图2：透明质酸酶后综合征。A、 预处理照片显示下眼睑水肿。B、 治疗后照片显示下眼睑和脸颊凹陷，皮肤松弛。C、 预处理照片显示两个下眼睑水肿。D、 治疗后照片显示下眼睑明显凹陷，有黑眼圈。

透明质酸酶浓度

最常用的透明质酸酶浓度在66%的眼眶中为150 U/mL，其次是31%的病例中为75 U/mL （表2）。只有3%接受37.5 U/mL和1%接受100 U/mL。75和150 U/mL剂量组之间的结果没有统计学差异（P=0.625）。在75 U/mL组中，56%（27/48）的结果令人满意，25%（12/48）的反应不足，相比之下，150 U/mL组63%（65/103）的结果满意，18%（19/103）的反应不充分（图3）。在37.5U/mL组中，所有患者的反应都不充分。

表2：150 U/mL和75 U/mL透明质酸酶浓度之间的结果比较

两个主要浓度组之间的玻尿酸溶解酶注射后综合征的发生率没有差异。在接受75 U/mL治疗的患者中，19%（48人中有9人）出现不良反应，而接受150 U/mL治疗患者中有18%（103人中有19人）出现了不良反应（P>0.05）。

透明质酸酶总剂量

透明质酸酶的平均总剂量为403 ± 191个单位，19–900个单位的大范围。在任何结果组和透明质酸酶的总剂量之间均未发现显著差异（令人满意的结果389 ± 191个单位；治疗不足382 ± 192个单位；不良影响423 ± 189个单位；P=0.161）

在由于没有可用记录而不知道填充剂容量的组里，使用了明显更多量的透明质酸酶（平均444 ± 191单位，而已知剂量组则为368± 191个单位；P＝0.012）。在已知玻尿酸注射剂量的组里，平均每0.1ml的玻尿酸要使用35个单位的透明质酸酶（范围22.5-225）进行治疗。

图3

先前填充剂的持续时间和容量可预测玻尿酸溶解酶注射后综合征

进行单变量分析，以评估患者年龄、原位填充剂的持续时间、填充剂品牌、填充剂位置、并发症类型和填充剂容量对透明质酸酶治疗后出现过度空洞的影响。图4A示，原位填充剂的持续时间与报告的玻尿酸溶解酶注射后综合征之间存在统计学上显著的相关性（P=0.000019）。得综合征的患者透明质酸酶溶解前原位填充剂的平均持续时间为60 ±35个月（中位数48；范围2-156） ，而无症状患者为24± 35个月（中位数12；范围0-120）。

图4：发生和未发生玻尿酸溶解酶注射后综合征的患者原位填充剂的持续时间和填充剂的容量的箱形图

较大容量的填充剂与注射后的空洞显著相关（P=0.0000117），如图4B所示。发生玻尿酸溶解酶注射后综合征的患者平均填充剂容量为4 ± 2.2 mL（中位数3 mL，范围0.4-10ml），而其他溶解不充分的患者和满意的患者平均剂量则为1.5±2 mL（中位数1ml，范围0.2-5.5）。未发现其他显著关联。

讨论

这是透明质酸酶治疗的最大规模研究，重要的是，它使作者能够评估不同的浓度和剂量，并能够向患者提供成功率和不良反应率。填充剂越来越受欢迎，可能因多种原因而被解散；在这项研究中，最常见的指征是肿胀，占52%的患者。通常很难区分过度填充和肿胀，但本研究中定义为肿胀的所有患者都报告了显著的变异史，在早上更糟，这是由填充剂的亲水性和体液分布的昼夜变化引起的水肿病因的病理特征。

科学文献提供了越来越多的证据支持HA填充剂的长期持久性。许多研究记录了填充剂持续多年的情况。最近，一项利用MRI成像的研究报告称，在某些患者中，HA填充剂可检测长达12年，其耐用性受到注射部位和所用特定产品的影响。作者的研究还观察到多年前使用填充剂引起的并发症。一名男性患者13年前因泪沟和脸颊填充剂注射而出现颧骨水肿。这些发现突出了HA填充剂可能带来的长期影响和并发症。

这项研究还首次定义了“玻尿酸溶解酶注射后综合征”，包括空洞和容量损失、皮肤弹性丧失或皮肤色素沉着超过预填充治疗外观。据报道，18%的透明质酸酶应用后出现透明质酸后综合征。单因素分析发现，糊剂后综合征与先前注射的填充剂容量和填充剂原位的持续时间有关，而不是透明质酸酶剂量或浓度的影响。在重建手术中，填充剂可以用作组织扩张器，有效地创造松弛的皮肤。因此，去除填充剂后，皮肤可能会出现松弛和弹性丧失。一个混淆因素是填充剂原位时可能发生的与年龄相关的自然变化，而本研究并不是为了控制这种情况。透明质酸酶可能对内源性HA有影响。需要进一步的研究来确定这些成分中哪些具有临床意义。

透明质酸酶的浓度对结果没有统计学上的显著影响。重要的是，75 U/mL浓度与不良反应的显著增加无关，与150 U/mL组相比，治疗后空洞化没有差异。这意味着大多数患者接受了有效剂量的透明质酸酶治疗，并表明在较低浓度下可以看到剂量-反应曲线。不幸的是，37.5U/mL组中只有四名患者，这不允许进行稳健的分析。尽管存在许多混杂因素，限制了这一结论的可靠性，但透明质酸酶的总剂量也不影响结果。这些结果可能被不同的原位填充剂、它们的容量和它们对透明质酸酶的敏感性所混淆。其他限制包括缺乏透明质酸酶给药标准化方案的回顾性设计。

在这项研究中，平均每0.1 mL填充剂使用35个单位的透明质酸酶进行治疗，范围为22.5–225个单位，总体满意率为59%。Juhasz等人发现20或40个单位的透明质酸酶在溶解0.2 mL（4-6 mg的HA）。他们检查了不同交联和聚合物长度的填充剂，这些填充剂对透明质酸酶都表现出相似的敏感性，尽管高度交联的HA填充剂溶解较慢。其他小组建议可变的透明质酸酶浓度在5到30U/0.1mL之间（2 mg HA）填充剂。

作者无法根据作者的结果得出最佳透明质酸酶给药策略的结论。在实践中，每个患者都必须根据具体情况进行评估，包括详细的病史、检查和调查，以确认HA填充剂的容量和分布。在制定治疗计划时，应考虑患者的主诉和预期结果，包括同意患者可能的副作用。根据作者的经验，在更大的容量中降低浓度是一种有用的工具，可以浸润更大的区域以溶解任何存在的填充剂。

随着新成像技术的引入，如超声和MRI，更好地靶向明确的填充剂沉积物可能会减少对更高剂量透明质酸酶的需求。此外，反应不足不应被视为治疗失败，溶解填充剂可能被视为一个过程，而不是单一的有效治疗。然而，多个较小剂量对玻尿酸溶解酶注射后综合征发病率的总体影响尚不清楚。

作者报告，当先前的填充剂的容量和性质未知时，使用更高的透明质酸酶总剂量。这反映了确保填充剂有效溶解的需要。本研究中需要进一步注射的治疗不足率（24%）低于Zoumalan报告的35%。这些研究不具有直接可比性，因为Zoumalan等人仅针对下眼睑，而作者研究中的患者通常在脸颊和更宽的眼周区域更广泛地应用填充剂，需要更大剂量的透明质酸酶（每眼睑61个单位，而本研究中为403个单位）。与美国不同，美国的透明质酸酶制剂装在150或200个单位的小瓶中，而英国的小瓶含有1500个单位的透明质酶，制剂的效力可能存在差异。

这项研究的优势包括大量的治疗，但局限性包括回顾性设计和对玻尿酸溶解酶注射后综合征的主观定义。尽管注射前和注射后的照片通过确认报告的变化来缓解这种情况，但由于缺乏标准化的成像和客观评估，这一定义不太准确。进一步的前瞻性研究进行容量分析，比较填充剂前和填充剂后溶解的眶周区域，将有助于量化这种影响。

总之，在所述给药水平下，18%的患者会出现玻尿酸溶解酶注射后综合征。作者的研究结果表明，透明质酸酶后综合征与玻尿酸填充剂的持续时间和总剂量有关，而与透明质酸酶的剂量无关。需要进一步研究填充剂对面部组织的长期影响。应提醒有较长填充剂使用史和高总剂量的患者，治疗后出现凹陷和玻尿酸溶解酶注射后综合征的风险可能更高。相反，可以建议填充剂剂量较小的患者，对于这类人群透明质酸酶不太可能产生不良反应。

参考文献

1. Wilde CL, Jiang K, Lee S, Ezra DG. The Posthyaluronidase Syndrome: Dosing Strategies for Hyaluronidase in the Dissolving of Facial Filler and Independent Predictors of Poor Outcomes. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2024 Apr 23;12(4):e5765. doi: 10.1097/GOX.0000000000005765. PMID: 38655103; PMCID: PMC11037726.