Rheumatol Ther：托法替布对银屑病关节炎患者疼痛减轻的作用

银屑病关节炎(PSA)影响大约30%的银屑病患者。患有PSA的患者通常会经历进行性关节损害，这种疾病可能涉及皮肤炎、周围关节疾病、中枢性疾病、末端炎和指炎。疼痛是PSA的常见症状，对于患者和医生来说，它都是一个非常重要的治疗症状。与PSA的原发皮肤病(皮肤炎)和风湿病(关节炎症和破坏、中轴性疾病、末端炎和趾炎)相关的疼痛是典型的伤害性疼痛。这是通过激活专门的传入感觉神经元传递的，称为伤害性感受器，它密集地神经支配周围，包括皮肤、滑膜和骨骼等组织。伤害性感受器的激活与机械、化学或热刺激引起的实际或潜在的组织损伤一起发生，并且通常伴随着促炎介质的释放。然而，PSA和类风湿性关节炎的新证据表明，并不是所有的疼痛都与炎症标志物相关，这表明非炎症机制可能起作用。

肿瘤性疼痛表现为外周伤害性感受器的激活，尽管躯体感觉神经系统没有损伤，也没有实际或潜在的组织损伤。据报道，这种类型的疼痛是由中枢敏化机制引起的，这种机制增加了中枢神经系统中伤害性神经元的反应性和兴奋性，并促进了疼痛过敏。研究表明，高达42.9%的PSA患者可能伴有中枢敏感化，与没有伴随中枢敏感化的患者相比，这些患者有更严重的疾病活动措施，实现最小疾病活动的可能性较小。

托法替布是一种口服JAK抑制剂，被批准用于治疗PSA。在PSA患者中，托法替尼5和10毫克每日两次(BID)与传统的人工合成抗风湿药(CsDMARD)联合使用的有效性和安全性已在两项为期12个月的3期随机、安慰剂对照双盲试验中得到描述，以及一项长达48个月的开放标签长期扩展研究(Opal Balance)。与安慰剂相比，托法替布从第2周(基线后的第一次评估)开始，疼痛视觉模拟评分(VAS)评分较基线有更大改善，且疼痛差异大于或等于最低临床重要差异的患者比例更高。

这项分析旨在利用中介模型量化接受tofacitinib治疗的PSA患者中潜在的炎症相关结果在减轻疼痛方面的作用。

方法：来自两个3期研究(Opal Extra和Opal Beyond)的汇总数据，这些患者使用托法替布5 mg，每天两次或安慰剂治疗活动性PSA。中介模型被用来量化托法替尼治疗对疼痛改善的间接影响(通过瘙痒严重程度项目[ISI]、C反应蛋白[CRP]水平、肿胀关节计数[SJC]、银屑病面积和严重程度指数[PASI]以及末端炎[使用利兹末端炎症指数])和直接影响(代表所有其他因素)。

初始调解模式。治疗(变量‘’Treatment‘’)由一个二元变量(tofacitinib 5 mg Bid与安慰剂)表示。疼痛(变量‘’疼痛‘’)是通过患者的关节炎疼痛评估(VAS)来衡量的。

炎症由ISI(变量‘’ISI‘’)、CRP(变量‘’CRP‘’)、SJC(变量‘’SJC‘’)、PASI(变量‘’PASI‘’)和Enthesitis(由LEI[变量‘’LEI‘’]测量)来衡量。

变量e_Pain、e_CRP、e_sjc、e_lei、e_PASI和e_isi表示误差项。误差项之间的弯曲双向箭头表示协方差。指向同一变量的弯曲双头箭头表示变化。

每日两次，C反应蛋白，ISI瘙痒严重程度项目，LEI利兹氏关节炎指数，PASI银屑病面积和严重程度指数，SJC肿胀关节计数(共66个关节)，VAS视觉模拟评分

结果：最初的模型显示托法替布治疗对疼痛的影响主要是通过ISI、C反应蛋白、SJC、PASI和末端炎症(总体84.0%；P=0.0009)，其中16.0%(P=0.5274)归因于直接影响。该模型被重新指定为排除SJC和PASI。对最终模型的分析表明，29.5%(P=0.0579)的托法替布治疗疼痛的效果归因于直接作用，70.5%(P\0.0001)的作用归因于间接作用。托法替布对疼痛疗效的中介作用分别为37.4%(P=0.0002)、15.3%(P=0.0107)和17.8%(P=0.0157)。

结论：托法替布对疼痛的作用主要由瘙痒、crp和末端炎症共同介导，其中瘙痒是治疗效果的主要中介。

文献来源： de Vlam K,  Mease PJ,  Bushmakin AG, Identifying and Quantifying the Role of Inflammation in Pain Reduction for Patients With Psoriatic Arthritis Treated With Tofacitinib: A Mediation Analysis.Rheumatol Ther 2022 Sep 08;