最新《Cell Metabolism》文章，间质组织ATF4途径可能是破坏肿瘤供应链的新靶标。
斯坦福Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）和加州大学圣地亚哥分校的研究人员10月5日在《Cell Metabolism》发表文章，肿瘤通过消除周围间质组织的p62蛋白以获得更稳定的营养供给。具体来说，剥夺必需氨基酸谷氨酰胺条件下，p62缺乏有利于肿瘤和基质（肿瘤外的支持组织）生存。
文章表明，肿瘤基质的p62途径可能是一个潜在的抗肿瘤靶点。
“化疗是传统的靶向‘致癌基因瘾源’（ oncogene addictions，肿瘤赖以生存的致瘤信号）的癌症治疗方法，”通讯作者SBP国立癌症研究所指定癌症中心教授Maria Diaz-Meco说。“我们正在寻找非致癌的瘾源，即有功能的、有助于癌症生存的非突变基因。例如，基质并非癌组织，但是它们却是支持肿瘤生长的主要组件。我们相信，不靶向突变的肿瘤细胞，而是靶向肿瘤和周围基质的代谢可能是找到新治疗方法的有效途径，因为无需考虑各种癌症突变类型。”
肿瘤挟持了周围组织，特别是基质中的癌症相关成纤维细胞，改造它们使其作为滋养癌症生长的巢穴。
“营养胁迫能限制部分肿瘤发展。但在更具侵袭性的形式下，限制肿瘤营养供给的效果就比较有限了。肿瘤消除了基质中的p62，让基质也变得更具侵袭性和炎性，从而为病灶提供相应支持。”
包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌等很多肿瘤都采用了基质p62缺失策略。
由于肿瘤对这一机制“已经成瘾”，因此靶向它们或可导致不受耐药性影响的治疗方法。同时，基质不像肿瘤细胞那样容易突变，靶向基质的另一个好处是治疗过程将更为稳定。
在这项研究中，研究小组发现p62降低后，只有基质中的ATF4（使细胞适应非常需要营养局面的一个重要转录因子）水平升高。上皮细胞的ATF4水平无论p62多少都保持不变。
如果没有ATF4，在缺少谷氨酰胺的培养基中生长的基质细胞将停止生长。进一步实验表明，p62参与了ATF4的分解。谷氨酰胺限制引发的p62降低最终导致ATF4的不断累积。
丢弃p62获得ATF4的细胞进程激活了一个复杂的天冬氨酸生成途径，不仅让基质细胞，也让它们所环绕的肿瘤细胞继续存活生长。
从治疗角度来看，肿瘤不得不依赖这一途径来获取能量，因此ATF4是一个破坏癌症生长的极佳环节。
过去，p62曾被看作是肿瘤上皮细胞的专一癌症促进因子。但是它在基质中却扮演着不同角色。癌症内在的分子关系是如此复杂，作者认为，在现有医学条件下，人们有必要更深刻地理解基质和肿瘤进展之间的关系。“有关基质代谢影响肿瘤生长的研究实在太少了，但在开发更有效的、低毒治疗手段路线上，这是一道绕不过去的挑战。”
原始出处:
Juan F. Linares, Thekla Cordes, Angeles Duran,ET AL.ATF4-Induced Metabolic Reprograming Is a Synthetic Vulnerability of the p62-Deficient Tumor Stroma.cell-metabolism.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2017.09.001
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