盘点：乳腺癌研究精华一览
2016-11-10 MedSci MedSci原创
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。本文梅斯医学小编就近期乳腺癌相关研究进行盘点。【1】JAMA：应该加大早期乳腺癌的化疗剂量和频率吗？本项随机
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。本文梅斯医学小编就近期乳腺癌相关研究进行盘点。
【1】JAMA：应该加大早期乳腺癌的化疗剂量和频率吗？
本项随机、开放的3期研究，纳入年龄≤65岁、无转移淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的手术治疗的乳腺癌患者，来自瑞典、德国和奥地利的86个地点，手术时间为2007年2月20日和2011年9月14日。
本项研究的目的是，调查量身定制剂量密集的辅助化疗（密集化疗） vs 标准的三周化疗（标准化疗），能否改善早期乳腺癌患者的结局。
研究纳入了2017例患者（密集化疗组和标准化疗组分别有1006例和1011例，中位[IQR]年龄为51 [45-58]岁，80%为激素受体阳性，97%为淋巴结阳性），2000例患者接受了研究治疗（≥1个周期的化疗，密集化疗组和标准化疗组分别有1001例和999例）。
量身定制剂量密集的辅助化疗与标准辅助化疗相比，并没有导致具有统计学意义的无乳腺癌复发生存的改善，反而非血液学毒性反应事件更频繁。（文章详见--JAMA：应该加大早期乳腺癌的化疗剂量和频率吗？）
【2】Nat Cell Biol：重磅！科学家发现乳腺癌的新型细胞起源
日前，一项刊登于国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自卡罗琳学院的研究人员通过研究描述了罕见的基底和腔体祖细胞群体，这些细胞能够引起正常的乳腺发育，并且能够为腔体乳腺癌的发展提供肿瘤开启细胞。研究者发现的这种祖细胞群体能够表达一种名为Lgr6的细胞表面受体蛋白，Lgr6同毛囊、皮肤、肺部及舌组织的干细胞直接相关。
文章中，研究者在正常乳腺发育及肿瘤发生期间对Lgr6受体标记的祖细胞进行了分离及分析，利用细胞携带荧光蛋白标记的遗传小鼠模型，研究者就发现，Lgr6阳性细胞在机体青春期时能够扩张，同时还能够帮助构建器官，一旦乳腺发育完全，Lgr6阳性细胞就不会在维持上皮组织上就不会扮演活性角色，然而在怀孕期间，这些细胞就会再度活化，并且帮助形成泌乳结构，尽管表达Lgr6的细胞仅占到了2%至4%的乳腺上皮细胞，但其后代细胞依然能够促进器官发育以及主要功能的维持。
在机体正常发育期间对Lgr6阳性细胞进行分析后，研究者通过检测确定是否这些细胞的突变会导致乳腺肿瘤的形成，当向这些细胞中引入两种不同的突变组合后，所有的小鼠模型机体中似乎都会出现腔体肿瘤的形成，这就表明，罕见的Lgr6阳性细胞似乎就是乳腺癌起源的强大细胞，下一步研究者在基底乳腺癌和腔体乳腺癌小鼠模型中追踪了表达Lgr6的细胞，实验结果表明这些细胞对于腔体乳腺肿瘤的发生和维持至关重要。（文章详见--Nat Cell Biol：重磅！科学家发现乳腺癌的新型细胞起源）
【3】Cell Rep：剔除关键酶类或可降低致死乳腺癌亚型的恶性程度
近日，来自塔夫茨大学医学院等机构的研究人员通过研究发现，sirtuin酶类家族成员SIRT2的表达如果被沉默就会降低小鼠机体基底样乳腺癌细胞的侵袭性，同时还会抑制肿瘤生长，SIRT2的缺失似乎能够加速转录因子Slug的降解，此前研究发现，Slug能够参与肿瘤进展和转移。相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上，该研究或为后期科学家们阐明恶性乳腺癌发病的分子机制以及开发新型潜在疗法提供新的思路。
研究者Charlotte Kuperwasser指出，乳腺癌并不是一种疾病，而是多种不同类型的亚型疾病，而基底样乳腺癌则是一种恶性乳腺癌，通过靶向作用基底样细胞中的转录调节子，我们就能够降低肿瘤细胞的恶性行为。研究者通过分析调节Slug丰度的分子机制，鉴别出了适合开发治疗方法的新型靶点，酶类SIRT2具有最强的稳定效应，在培养中的基底样肿瘤细胞中，利用RNAi技术沉默SIRT2的表达就会导致Slug快速降解，从而使其周转率达到正常非癌变细胞的水平。
研究者Wenhui Zhou说道，驱动恶性基底样乳腺癌发生的分子作用非常复杂，而且其远远超出了基因水平，SIRT2同时还能够调节Slug蛋白以及恶性肿瘤的关键特性。此前研究者通过研究发现，Sirtuin酶类参与到了一系列的细胞过程中，比如老化、炎症以及能量消耗等；但其在癌症发生过程中所扮演的角色研究者并不清楚，但他们发现，相比其它类型的乳腺癌而言，SIRT2在基底样乳腺癌中处于高水平的表达。（文章详见--Cell Rep：剔除关键酶类或可降低致死乳腺癌亚型的恶性程度）
【4】JNCI：女性上夜班，与患乳腺癌无直接关联
近日，发表在美国《国家癌症研究所杂志》（JNCI）上的报告介绍，牛津大学研究人员领衔的团队在美国、中国、瑞典以及荷兰进行的国际调查的数据结合分析。这10项研究共涉及140万名女性的数据，其中只有4660名乳腺癌患者表示曾上过夜班。
研究团队将这3项调查的数据与另外7项分别在美国、中国、瑞典以及荷兰进行的国际调查的数据结合分析。这10项研究共涉及140万名女性的数据，其中只有4660名乳腺癌患者表示曾上过夜班；随后对其中长期上夜班和不上夜班女性的乳腺癌风险进行对比分析显示，这两类人群的乳腺癌发生几率基本相同。
报告作者之一、牛津大学学者Ruth Travis教授说，从进一步分析结果看，偶尔上夜班或长期上夜班的女性并不会因此增加乳腺癌风险。
英国癌症研究中心的健康信息主管Sarah Williams表示，这项研究是同类研究中最大的一项，并没有发现乳腺癌和夜班工作之间的联系。过去几年的研究让上夜班的妇女心存担忧，乳腺癌是全球高发性癌症，充分了解不同的危险因素是至关重要的，以便我们可以给妇女明确健康的建议。他还建议妇女可以通过保持健康的体重，少饮酒和多运动，以降低乳腺癌的风险。（文章详见--JNCI：女性上夜班，与患乳腺癌无直接关联）
【5】J Periodontol：正接受化疗的乳腺癌患者也可接受牙周非手术治疗
虽然多种疾病同时存在时往往会选择最危及生命的疾病优先治疗，如癌症，但是也应关注预防及改善口腔其他并发症，这些并发症可能是因癌症所致或癌症治疗所致。本研究旨在通过临床监测和C反应蛋白（CRP）水平来对比了健康人和正接受化疗的乳腺癌患者牙周治疗的结果。
研究共纳入35名参与者，将其分为两组：牙周炎患者组（P，n = 18）和伴有牙周炎的乳腺癌患者组（CAN/P，n = 17）。基线和非手术牙周治疗（NSPT）后的45天、90天及180天时评估以下临床参数：1）探测深度（PD）；2）临床附着水平（CAL）；3）斑块指数（PI）；4）牙龈指数（GI）；5）CRP；和6）全血细胞计数。临床参数和血清C反应蛋白水平进行统计学分析。
结果，与基线时期相比，P 组和CAN/P组患者NSPT治疗45天、90天和180天后，PD显著降低（P＜0.05）。P组治疗后CAL获得明显，治疗45天、90天和180天后两组患者的PI和GI显著降低（P＜0.05）。NSPT治疗后180天，与P组相比，CAN/P组剩余牙周袋的数目较高（P＜0.05）（分别为46.48±26.80和7.58±7.40）。与基线时期相比，NSPT治疗后45天和180天P组患者的CRP水平显著降低（P＜0.05），而CAN/P组则未见明显减少。
该研究发现，正接受化疗的乳腺恶性肿瘤患者对牙周非手术治疗反应较好，虽然效果较非癌症患者的牙周炎患者差，这或需额外的或辅助牙周治疗。（文章详见--J Periodontol：正接受化疗的乳腺癌患者也可接受牙周非手术治疗）
【6】Sci Rep：催乳素或成治疗三阴性乳腺癌的新武器
最近来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的一项研究表明对乳腺癌病人进行催乳素受体筛查有助于改善部分病人的预后，或可帮助病人避免接受不必要的和侵入性治疗。在对580名三阴性乳腺癌病人的数据进行分析之后，研究人员发现表达催乳素受体的病人生存时间更长，催乳素能够降低癌细胞的侵袭行为。相关研究结果发表在国际学术期刊Scientific Reports上。
三阴性乳腺癌是一类雌激素受体，黄体酮受体和HER2都呈阴性的乳腺肿瘤。“三阴性乳腺癌是恶性程度最高的乳腺癌症，非常难以治疗，”领导该研究的Dr. Ali这样说道。“虽然最近几十年以来乳腺癌病人的预后和治疗选择整体得到提高，但是对于患有三阴性乳腺癌的病人来说并非如此，她们可以选择的靶向治疗策略仍然有限，病人的预后也非常不好。”
出现这一情况的原因之一就是三阴性乳腺癌比较多样化，并非所有病人体内的癌细胞都变现出相同的行为，其中还存在一些未知情况研究人员还未完全了解。Dr.Ali的研究团队表示他们已经发现了解锁其中隐藏秘密的关键。
他们发现如果肿瘤表达催产素受体，则乳腺癌的恶性程度相对较低，病人的预后情况也会更好。更进一步，他们在临床前模型中发现如果没有表达催乳素受体，肿瘤细胞不仅侵袭性更强，同时相比于表达催乳素受体的肿瘤细胞来说，其增殖能力和转移扩散能力也更强。（文章详见--Sci Rep：催乳素或成治疗三阴性乳腺癌的新武器）
【7】Br J Cancer：乳腺癌病史会导致更差的卵巢癌结局？
乳腺癌病史是否会影响BRCA1/2相关的上皮性卵巢癌患者的结局，目前仍不清楚。基于此，进行了本项研究。
我们纳入了386例BRCA1/2相关的上皮性卵巢癌患者，诊断时间为1980年到2015年。比较有乳腺癌病史和没有乳腺癌病史患者的无进展生存期（PFS）、无进展间隔期（PFI）、总生存期（OS）和卵巢癌特异生存率(OCSS)。
分析结果显示，BRCA1/2相关的上皮性卵巢癌患者，伴有乳腺癌病史的患者与没有乳腺癌病史患者相比较，PFS和PFI更差（HR值分别为1.47; 95% CI 1.03-2.08、1.43; 95% CI 1.01-2.03）。OS和OCSS之间的差异不具有统计学意义（HR值分别为1.15; 95% CI 0.84-1.57、1.18; 95% CI 0.85-1.62）。使用辅助化疗治疗乳腺癌的亚组患者，她们的卵巢肿瘤特异性生存率显着更差（HR 1.99; 95% CI 1.21-3.31）。
我们的研究结果表明，既往有乳腺癌病史的BRCA1/2相关的上皮性卵巢癌患者，其结局更差，尤其是辅助化疗治疗乳腺癌的患者。（文章详见--Br J Cancer：乳腺癌病史会导致更差的卵巢癌结局？）
【8】BMJ：胰高血糖素样肽-1类似物不会增加乳腺癌风险
该研究的数据来源于英国的临床实践研究数据库，共包括44984名40岁以上的女性，这些女性在2007年1月1日至2015年3月31日期间开始使用降糖药物治疗，随访至2016年3月31日。
为了达到延迟的目的，与使用DPP-4抑制剂相比，GLP-1类似物的随时间变化的使用延迟一年。研究人员使用时间依赖性Cox比例风险模型来估计与使用GLP-1类似物相关的乳腺癌事件的95％置信区间的调整风险比，通过累积使用持续时间进行评估，从开始使用的时间计算。
平均随访时间为3.5年（标准偏差2.2），共有549例乳腺癌事件发生（粗发病率为每1000人年3.5例（95％置信区间3.3至3.8））。总体而言，与使用DPP-4抑制剂相比，使用GLP-1类似物与乳腺癌的风险增加无关（发病率4.4 vs 3.4例/1000人年；风险比1.40（95％置信区间0.91至2.16））。危险比随着使用时间的延长而逐渐增加，在使用GLP-1的二至三年之间达到峰值（2.66（95％置信区间1.32至5.38）），并且在使用三年以上后接近零（0.98（0.24至4.03））。从开始使用GLP-1类似物以来，研究人员就观察到了类似的模式。
在这项基于人群的队列研究中，使用GLP-1类似物并不会增加乳腺癌的总体风险。尽管不可能排除肿瘤启动子效应，但观察到的持续时间-反应关联可能是GLP-1类似物使用者中乳腺癌检测短暂增加的结果。（文章详见--BMJ：胰高血糖素样肽-1类似物不会增加乳腺癌风险）
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