JAMA百万人研究：孕期退烧止痛，常用药会影响后代大脑健康吗？

对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药，也是不少退烧药、止痛药、感冒药的主要成分之一，确认其安全性对于孕期止痛和退烧的治疗干预非常重要。近几年来，对乙酰氨基酚服用与后代神经发育障碍之间有所争议。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）重磅发表一项大型队列研究，通过对近250万儿童进行兄弟姐妹对照分析，表明孕期服用对乙酰氨基酚与后代患自闭症、注意缺陷多动障碍（ADHD）或智力障碍的风险无关，既往一些研究中观察到的关联，可能归因于家族因素（如环境、遗传）。

截图来源：JAMA

尽管美国食品和药物监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为孕期服用对乙酰氨基酚的风险很小，但2021年一个国际专家组在Nature Reviews Endocrinology发表声明，认为孕期服用对乙酰氨基酚可能会增加胎儿神经发育障碍风险。然而，需要服用对乙酰氨基酚的疾病（如感染、发烧、偏头痛、自身免疫性疾病等），也是神经发育障碍的危险因素，而且这些患者群体还往往需要服用对乙酰氨基酚之外的其他多种药物，换言之，这种风险关联未必真正源于对乙酰氨基酚。

为了明确这些问题，这项研究在瑞典开展，共纳入1995年7月1日-2019年12月31日期间248.97万单胎活产儿童，并对他们随访至2021年12月31日，统计其母亲在孕期的乙酰氨基酚服用情况与后代神经发育障碍疾病（自闭症、ADHD、智力障碍）的关联。

根据产前处方记录，共有18.59万名儿童（7.49%）的母亲在孕期服用过对乙酰氨基酚（暴露组）。此外，也有一定比例的母亲在孕期服用其他解热镇痛药，包括阿司匹林（1.6%）、非阿司匹林非甾体抗炎药（2.5%）、阿片类药物（3.3%）、偏头痛药物（0.8%）。服用对乙酰氨基酚的母亲，以下情形更普遍：生活状况更差、孕早期体重指数较高、孕期吸烟、有精神疾病或神经发育障碍诊断史、患有对乙酰氨基酚相关适应症。

暴露组与未暴露组儿童在10岁时患自闭症的粗绝对风险分别为1.53%和1.33%；患ADHD的风险分别为2.87%和2.46%；患智力障碍的风险分别为0.82%和0.70%。

统计结果显示，调整儿童性别、母亲其他用药情况、父母人口特征和健康状况等因素后，孕期服用对乙酰氨基酚，后代至10岁时患上自闭症、ADHD和智力权限的相对风险分别略微但显著增加5%、7%和5%，但两组的绝对风险差异很小，分别为0.09%、0.21%和0.04%。

为了排除家庭环境和遗传因素，研究团队又进一步纳入了这些儿童的亲兄弟姐妹共177.37万人进行对照分析，结果并没有证据表明母亲孕期使用对乙酰氨基酚会增加后代患有自闭症（HR 0.98, 95%CI 0.93-1.04）、ADHD（HR 0.98, 95%CI 0.94-1.02）或智力障碍（HR 1.01, 95%CI 0.92-1.10）的风险。此外，在亲兄弟姐妹对照分析中，也没有证据表明对乙酰氨基酚暴露的剂量高低会影响后代风险（即不存在剂量反应模式）。

这项研究的结果表明，孕期服用对乙酰氨基酚与后代神经发育障碍的关联非因果关系。论文指出，目前未观察到单一的“确凿证据”的混杂因素，但多胞胎父母的健康状况和社会人口特征至少能够解释其中的部分关联。

参考资料

[1] Viktor H. Ahlqvist, et al., (2024). Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2024.3172

[2] Bauer, A.Z., Swan, S.H., Kriebel, D. et al. (2024). Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nat Rev Endocrinol, DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00553-7