科学家尝试产前干细胞疗法拯救患病胎儿

他正准备开展针对受折磨胎儿的干细胞疗法临床试验，以期给他们一个更加健康的生命开端。

受一种骨病折磨的Oliver Semler希望，一种新的疗法能在胎儿出生前便将该疾病治愈。

图片来源：DAVID KLAMMER

当41年前Oliver Semler在德国出生时，他的一块骨头已经断裂。这块弓形的股骨和两天后的第二处骨折告诉医生，他患上了成骨不全症（OI）。这是一种会让人虚弱的遗传性疾病，脆弱的骨头经常很容易因在学校里受到推挤或在户外踩到潮湿的树叶滑倒而断裂。就Semler来说，甚至会因子宫里的翻转而骨折。“每年我都会打两三次石膏。”不晓得骨折过多少次但已忍受了27次手术的Semler说，“对于学校里的同事来说，Oliver两三天不在然后打着石膏回来是很正常的事情。”

令人难以置信的是，考虑到疾病的严重性，Semler竟然避免了轮椅上的生活，尽管他的成长受到阻碍，只有4英尺8英寸（约141厘米）高。他上了医学院，并且成为科隆大学的一名儿科医生。在那里，Semler照顾着约250个和他患有同一种疾病的孩子。目前，他正准备开展针对受折磨胎儿的干细胞疗法临床试验，以期给他们一个更加健康的生命开端。

这项仍在计划中的试验是欧洲和美国最棘手的患者人群——怀孕女性和她们的胎儿——设计的为数不多的试验之一。在几十年的希望燃起又破灭后，儿科医生、免疫学家和其他人仍抱有谨慎的希望，即新的生物学见解和针对准父母的治疗方法的推动，能扭转产前干细胞治疗的局势。“我认为，关于什么是可行的、安全的以及合乎伦理的，应当有更多的了解。”在英国伦敦大学学院研究胎儿治疗并且正在和Semler就OI试验开展合作的Anna David表示。

细胞疗法的切入点

1988年和1989年，在法国爱德华·赫里欧医院，血液细胞标记显示患有严重免疫疾病的两个胎儿成为有史以来第一次接受细胞移植的胎儿。由Jean-Louis Touraine带领的医生通过脐静脉为他们注入了来自7～10周流产胎儿的造血干细胞。当时还是年轻儿科免疫学家的Maria Grazia Roncarolo帮助监控了第一个婴儿出生后的情况。她说，当看到一个小男孩在她面前扭动身体时，“我真的非常兴奋”。“我以为找到了一条治疗每一种遗传性疾病的道路。我天真地觉得自己找到了解决办法。”

第三个胎儿则将每个人都带回到现实中。他患有一种危及生命的血液疾病——地中海贫血，而非免疫缺陷。带着在这个胎儿的免疫系统处于非常初始阶段且该疾病刚刚起步时对其进行治疗的希望，医生将干细胞注入这个仅有12周大的胎儿腹腔内。令他们震惊的是，这些细胞遭到排斥，移植失败。

“我们持有的假设——这个胎儿能容忍外来细胞——是错误的。”Roncarolo表示。在极其失望之下，她转换了自己的职业生涯，回到基础研究领域，目前则在美国斯坦福大学工作。在这里，Roncarolo研究的是干细胞移植和免疫耐受。与此同时，Roncarolo当年所在团队的其他人坚持了下来，但结果令人沮丧。两个胎儿在出生前便在治疗中死去，而在另两个胎儿体内，所有均来自流产胎儿的细胞并未被成功植入。当时，医生们暂停了他们的努力。

表面上，针对胎儿的干细胞疗法引发的兴趣正在衰退。但在幕后，一小群研究人员开启了持续数年的旅程，以理解为何当免疫学显示它应当起作用时却无法发挥功效。怀孕是一种独特的环境——两个基因上完全不同的生命能交织在一起却不会相互排斥。至少在理论上，这种环境应当会为细胞疗法提供一个切入点。

到本世纪，一连串有助于解释成功与失败的发现纷纷露面。首先，研究人员意识到，胎儿T细胞实际上比此前认为的更容易排斥外来入侵者，无论是细菌，还是细胞移植物。随后，其他研究人员发现，或许不只是胎儿注定了这些较早期细胞移植物的命运。母亲的免疫细胞也不可避免地在胎儿体内循环，而在小鼠研究中，这些细胞对供体细胞表现出反抗。

激进的解决方案

随着科学艰难发展，绝望的父母开始寻求激进的解决方案。2002年年初，生活在瑞典乌普萨拉的Stefan和Madeleine Karlsson有了第一个孩子，但他们面临的不确定性就像坐过山车一样。20周的超声检查亮起了红灯，但补充检查并未发现异常。到25周时，Stefan Karlsson回忆说，医生“发现一些地方出了问题”。“从那以后，我们每周都做超声检查，但下周会显示一切正常，但此后一周又会发现一些问题。没有人知道问题出在哪儿。”在怀孕30周，即距正常分娩还有2个月多一点时，医生抽取了一些胎儿细胞用于分析。结果是毁灭性的。斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院附属医院意识到，他们的女儿患有OI，并且随后将其诊断为最严重的Ⅲ型。在全世界，仅有加拿大的另一个婴儿被确认为拥有相同突变，并且在5个月时死去。

在该医院，内科医生提出了一种激进的策略：从流产胎儿的肝脏中获取一种特定类型的干细胞，并通过脐静脉将其注入Madeleine怀着的胎儿体内。这个家庭同意了。

“我们移植了约600万个细胞。”产生了这些细胞的卡罗林斯卡学院研究人员Cecilia G?觟therstr?觟m表示。和血液干细胞相比，使用的干细胞——间充质干细胞（MSC）被认为会引发更少的强劲免疫反应。而且，MSC会发展成骨头以及其他结缔组织。他们的希望是MSC将站稳脚跟并产生新的健康骨骼。

植入的细胞同母亲或被卡罗林斯卡学院取名为Olivia的胎儿的基因并不匹配。无论如何，至少一些细胞被成功植入：当Olivia长到9个月大时，骨活组织检查显示，供体细胞已同她自身的细胞混在一起。

起初，Olivia的表现要好于医生的预期。但在6岁生日时，她的情况开始恶化并遭受多次骨折。最终，G?觟therstr?觟m和同事重新为Olivia移植了来自同一个供体组织的更多MSC。Olivia的骨折有所减轻，并且自此每隔4年接受一次重新移植。如今14岁的她已连续18个月未出现骨折，这令她的医生很惊奇。Olivia的父亲介绍说，她学着游泳以接受物理治疗，喜欢缝纫、艺术和工艺品，并且和大多数青少年一样，会逛街买衣服以及和朋友们呆在一起。

另一种方法

在美国，加州大学旧金山分校儿科医生Tippi Mackenzie领导的研究组和另一个团队已开始利用一种不同的方法：用收集自母亲的血液干细胞治疗胎儿。在约10年前，Mackenzie便开始在动物身上研究这一策略。最近，她向美国食品和药品监督管理局提供了为患有地中海贫血的胎儿提供造血干细胞的申请。约30年前，将产前细胞疗法用于治疗地中海贫血的尝试以失败告终，但Mackenzie希望这次能收获不同的结果。

由于细胞来自母亲，Mackenzie期望它们被更好地接受，并且在怀孕18周后将更高的剂量注入脐静脉。“如果这次试验不奏效，那么我们将在更早阶段开展。”她介绍说，并且可能将细胞注入胎儿心脏。

来自费城儿童医院（CHOP）的Alan Flake正在计划一项类似的临床试验：将母体干细胞植入患有镰状细胞性贫血的胎儿体内。镰状细胞性贫血是一种通常会缩短生命且极其痛苦的衰竭性疾病。Flake主导了美国唯一已知的胎儿干细胞移植。它于上世纪90年代中期在一个患有严重免疫缺陷的胎儿身上开展，利用的是父亲捐赠的干细胞，并且被认为很成功。“研究结果绝对令人信服，即我们能实现对镰状细胞性贫血的治疗。”Flake表示。目前，CHOP正筹集数百万美元支持一项相关试验。

推动这些试验的医生敏锐地意识到了风险，但强调说，他们想要治疗的疾病会导致一生的痛苦并且通常是过早死亡。如果产前干细胞疗法被证实是成功且安全的，那么伦理学家和其他内科医生便会赞成，这种疗法能改变人生。正如Chitayat所言，“如果你不开始，就什么都不会知道。”