J Clin Invest：科学家鉴定出一种新蛋白有助治疗顽固性前列腺癌

科学家们鉴定出一种堪称前列腺癌中Peyton Manning的物质。这是前列腺癌在体内生长与繁殖所必须的蛋白。这种蛋白像一位优秀的四分卫一样，指挥着全局；它不仅控制着肿瘤细胞生长，还控制着肿瘤对激素疗法产生的抗性，激素疗法是一种男性晚期前列腺癌常用的疗法，肿瘤对该疗法具有敏感性，而产生抗性的肿瘤将令男性患者及其医生面临无药可医的悲惨境地。

在发表于《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation) 上的一项研究中，来自罗切斯特大学医学中心的科学家团队发现，桩蛋白是前列腺癌---男性第二多发癌---的主要参与者。尽管该发现处于一个非常早期的阶段，但对于即使使用最积极的治疗方法都无可奈何的这种男性癌症来说，其重要意义在于，它在找到治疗方法方面迈出了第一步。

“前列腺癌的‘圣杯’是，解决细胞对激素疗法停止应答的原因。”资深研究作者、医学及理学博士、医学中心内分泌与代谢系主任Stephen R. Hammes说。激素疗法可以断绝肿瘤支持生长所需的激素供应而使其饿死，该疗法在开始阶段效果很好并能起到缓解作用。但根据美国癌症学会的说法，几乎所有通过激素疗法进行治疗的前列腺癌都在数月或数年后产生抗性，并出现令人厌恶的复发。“不知何故，肿瘤甚至能够在主要能源被切断的情况下得以生长。”同时也是 Louis S. Wolk 医学杰出教授的Hammes解释道，“而我们工作的振奋人心之处在于，即使在激素存在的情况下，我们鉴定出的蛋白通路都对生长具有控制作用，这就为该疾病提供了一个新的治疗靶点。”

Hammes与第一作者、内分泌与代谢系研究助理教授、理学博士Aritro Sen从他们此前的研究中得知，桩蛋白对前列腺癌具有重要作用，但他们对其原因和途径并不清楚。他们发现，该蛋白正常情况下伸入细胞质或填充细胞的胶状物质中，而在某些情况下它实际进入到细胞核中---细胞的遗传’发电站’。在细胞核里，该蛋白变成一个极其强势的指挥者，它通过调控信号导致癌细胞的形成。“首次有人证明桩蛋白进入细胞核里控制基因表达。” Sen说，“当我们从前列腺癌细胞中清除掉该蛋白后，肿瘤细胞生长明显受到遏制，但最令我们吃惊不已的是，该遏制作用对激素疗法依赖性前列腺癌细胞和抗性前列腺癌细胞都具有相似的影响。”

对于男性激素雄激素刺激形成的典型肿瘤，桩蛋白与激素一起启动基因，促使更多癌细胞形成。当进行激素治疗时，至少在一段时间内，该类肿瘤会出现萎缩。但Hammes的研究团队发现，对激素治疗后继续生长的肿瘤---即去势抵抗性前列腺癌，桩蛋白通过另外一种途径与一种称为生长因子的天然物质产生联系，而激活产生更多癌细胞的基因。将桩蛋白从细胞核中去除后细胞停止生长：去除桩蛋白后，雄激素并不会对基因产生直接的启动作用，生长因子也不会对基因产生直接作用。“科学家们寻找促使前列腺癌细胞产生去势抗性的原因过程中，对很多通路进行了研究，但我们发现的是一个全新的路径。”论及桩蛋白调节通路时，Hammes说。Sen补充说道，“现在我们发现了一种可调控激素依赖型及去势依赖型前列腺癌细胞的常见因子。”医学中心泌尿外科部门主席、前列腺癌诊治专家、医学博士Edward M. Messing说，“这是一个非常有潜力的重要发现，因为，现有钝化雄激素及其受体的方法最终会对多数癌症失去疗效。如果证明桩蛋白的确是一个新的主要通路，那么对该蛋白进行干扰将会延长晚期前列腺癌男性患者的生命甚至治愈，而直到现在晚期前列腺癌仍常意味着死亡。”

该研究团队进行了多项测试来证明桩蛋白在前列腺癌中的作用。他们发现，桩蛋白人肿瘤组织中快速形成，其形成速度远超过正常细胞。并且在植入人前列腺癌的小鼠身上，去除桩蛋白后，肿瘤生长速度变得缓慢。Hammes说，下一步将解决如何阻止桩蛋白进入细胞核，或在进入细胞核后如何阻止其活性的问题。“桩蛋白在细胞质中具有重要功能，比如对细胞形成器官及其他结构而进行的信息交流提供辅助作用。”他解释道，“桩蛋白在细胞核内对癌细胞生长起了调节作用，如果我们将细胞核内的桩蛋白作为靶点，而保留细胞质中桩蛋白的完整性，以完成其在该部位的重要作用，那么我们就达到了目的。”Hammes说，与其他任何癌症靶向治疗策略一样，该研究团队设想的是，对增殖中的细胞进行杀伤，同时不干扰处于静止期的健康细胞。

除Hammes 与理学博士Sen, Ismary De Castro外，医学中心的Randall Rossi也对本研究做出了贡献。匹茨堡大学理学博士Donald B. DeFranco，纽约大学医学院医学及理学博士Fang-Ming Deng、医学博士Jonathan Melamed，德克萨斯大学西南医学中心医学博士Payel Kapur、医学及理学博士Ganesh V. Raj也参与了本研究。