ELIFE：癌症靶向治疗为何“败走麦城”
2017-04-05 欧阳沐 生物通
冷泉港（CSHL）Raffaella Sordella博士课题组验证，某些肿瘤的耐药机制可以形容为“肿瘤的潜伏策略”：肿瘤病灶附近的一小部分细胞能够演变为肿瘤细胞的“卧底”。这些被初次治疗放过了的细胞，随着时间的推移将由一颗种子成长为致命的毒瘤。靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会
冷泉港（CSHL）Raffaella Sordella博士课题组验证，某些肿瘤的耐药机制可以形容为“肿瘤的潜伏策略”：肿瘤病灶附近的一小部分细胞能够演变为肿瘤细胞的“卧底”。这些被初次治疗放过了的细胞，随着时间的推移将由一颗种子成长为致命的毒瘤。
靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。
抗癌战斗已经打响了近50年。医生们手中的肿瘤特异性杀伤武器，开始总能神奇地遏制肿瘤生长。例如，Tarceva（厄洛替尼）能以肉眼可见的速度消灭EGFR基因突变诱发的肺癌细胞。然而，包括Tarceva在内的其他靶向药物的治疗效果仅能维持1-2年，之后大多数肺癌患者都会复发。再次用药，病情可以得到缓解，然而药效的维持时间大幅缩水。在这些反复的拉锯战中，癌细胞会逐渐占了上风，最终杀死病人。这些一开始屡战屡胜的肿瘤武器，为何会越来越“落魄”呢？
纽约冷泉港（CSHL）的Raffaella Sordella博士发来报道，向我们解释了为什么有些癌症能够逃避肿瘤靶向治疗的杀伤性攻击。
根据Sordella博士课题组的研究，某些肿瘤耐药机制可以形容为“肿瘤的潜伏策略”：肿瘤病灶附近的一小部分细胞能够演变为肿瘤细胞的“卧底”。这些被初次治疗放过了的细胞，随着时间的推移将由一颗种子成长为致命的毒瘤。
Sordella说，众所周知肿瘤内部细胞具有异质性，它们由特征完全不同的肿瘤细胞组成。肿瘤内部的细胞差异通常由非遗传机制造成，包括细胞信号转导在内，肿瘤细胞通过释放细胞因子和小分子蛋白质与病人免疫系统细胞交战，不断调整肿瘤自身形态。
伴随着肿瘤的进化也会产生基因突变。有时这些突变会导致其他基因的活性发生改变，帮助肿瘤进一步地破坏细胞。
Sordella课题组用实验证据表明，事实上表型多样性也可以促进肿瘤的遗传多样性，从而帮助肿瘤生存、茁壮成长、并最终导致病人死亡。
肿瘤的表型多样性即肿瘤细胞形态的非遗传性变化，如表面标记、细胞反应等。
这个结论的发现与TGF-β（转化生长因子β）信号通路的激活有关。他们发现在肺癌患者组织样本和患者细胞的原代培养细胞系中，有一群特定的肿瘤细胞的TGF-β能够被非遗传的机制激活。这些细胞的TGFP-β下调了参与DNA修复的基因表达，导致DNA损伤修复活动减弱，单细胞测序分析结果显示基因拷贝数（copy number alterations ，CNAs）发生改变，这些不均衡的CNAs堆积使这些肿瘤细胞呈现更多样化的发展趋势。
该课题组不仅完成了原代癌细胞体外模型验证，还通过与亨廷顿医院以及LIJ合作，进一步对真实肺癌患者进行了结果检验。
Sordella指出，已经有研究显示遗传多样性的增加能够扩大病毒或细菌的种群，使其更好的适应环境变化。如今Sordella的团队成功地阐述了人类癌细胞的遗传多样性积累，伴随DNA修复机制的损伤会导致肿瘤耐药。
根据这项研究结果Sordella认为，在肿瘤形态发生的早期阶段，消灭遗传变异尚不稳定的肿瘤细胞，或可改善最终的治疗结局。
为了试图找到这些肿瘤细胞的弱点，Sordella与CSHL客座教授，英国剑桥癌症研究所的Gregory Hannon博士合作，通过全基因组范围的shRNA筛查，鉴定了一些可能的治疗靶点，比如能刺激参与了免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能的IL-6（白细胞介素6）。将靶向治疗与局部IL-6抑制剂相结合，也许能改善肿瘤复发问题。目前多个IL-6抑制剂已经进入临床试验，将其与其他形式的抗癌治疗手段相结合的试验正在进行。
原始出处：
Debjani Pal,Anja Pertot,Nitin H Shirole,Zhan Yao,et al.TGF-β reduces DNA ds-break repair mechanisms to heighten genetic diversity and adaptability of CD44+/CD24？ cancer cells. eLife. 2017， 6.
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