Circ Res：TGF-β1/SMAD3通过抑制HDAC3调控编程细胞死亡5（PDCD5）抑制心肌梗死后的心脏纤维化

研究背景：

心脏纤维化在各种心血管疾病的发展过程中出现，例如高血压、心肌肥厚、舒张期心功能障碍和心肌梗死（MI）。例如，心肌纤维化在心肌梗死后启动，并通过纤维性瘢痕修复受损的心脏组织，以防止心室破裂。心脏成纤维细胞是纤维化过程的主要贡献者。进行性心脏纤维化导致心室壁僵硬、心脏功能障碍，最终导致心力衰竭，但其潜在机制尚未被探索。编程细胞死亡5（PDCD5）在包括心脏在内的组织中广泛表达，然而PDCD5在心脏纤维化中的作用大部分尚不清楚。因此，本研究旨在探索PDCD5在心脏纤维化发病机制中的潜在作用和机制。

研究方法和结果：

发现在心脏纤维化患者的血清样本、心肌梗死后纤维化小鼠心脏组织以及Ang II（血管紧张素 II）或TGF-β1（转化生长因子-β1）刺激的心脏成纤维细胞中，PDCD5水平升高。心脏成纤维细胞过表达PDCD5或接受PDCD5蛋白处理能够减少对TGF-β1刺激下的纤维化蛋白表达，而PDCD5沉默则增加纤维化反应。研究表明，在心脏纤维化期间，SMAD3（又称为母体抗大肠杆菌蛋白类似物3）直接上调PDCD5的表达。随后，增加的PDCD5促进HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）的泛素化，从而抑制HDAC3以减少纤维化反应。小鼠的成纤维细胞特异性PDCD5敲入能够改善心肌梗死后的心脏纤维化并增强心脏功能，而这些保护效应可以通过AAV9介导的HDAC3过表达消除。

研究结论：

本研究的发现表明，在心脏纤维化期间，PDCD5由SMAD3上调，随后通过抑制HDAC3改善进行性纤维化和心脏功能障碍。因此，本研究提示PDCD5在纤维化信号通路中起负反馈因子的作用，并可能作为抑制纤维化反应进展的潜在治疗靶点。

参考文献：

Weng L, Ye J, Yang F, Jia S, Leng M, Jia B, Xu C, Zhao Y, Liu R, Xiong Y, Zhou Y, Zhao J, Zheng M. TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post-Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3. Circ Res. 2023 Jun 22. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.322596. Epub ahead of print. PMID: 37345556.